Ketamin führt eine Art Doppelleben zwischen Medizin und Partydroge. Seit seiner Erfindung in den frühen 1960er Jahren hat Ketamin eine stille Existenz als tierärztliches und pädiatrisches Anästhetikum in hohen Dosen. Aber in einem zweiten, wilderen Leben wurde die Wirkung von Ketamin in niedrigeren Dosen - ein tiefgreifendes Gefühl der Trennung von sich selbst und dem Körper - ein unzulässiger Favorit unter psychedelischen Enthusiasten. Der wegweisende Neurowissenschaftler John Lilly, der bekanntermaßen versuchte, die Kommunikation zwischen Menschen und Delfinen zu erleichtern, verwendete das Medikament Ende der 1970er Jahre bei Experimenten in Tanks für sensorische Deprivation. In den 1990er-Jahren hatte die Droge als „Special K“ ihren Weg auf die Tanzfläche gefunden.
In jüngerer Zeit hat Ketamin eine dritte, völlig unerwartete Rolle übernommen. Seit Anfang der 2000er Jahre wurde das Medikament als einzigartig wirksames Medikament zur Behandlung von schwerer Depression und Zwangsstörung (OCD) untersucht. Wenn Ketamin als intravenöse Infusion verabreicht wird, kann es Symptome von Depressionen und Zwangsstörungen bei Patienten lindern, die nicht auf gängige Antidepressiva wie Prozac ansprechen, und sogar Behandlungen wie die Elektrokrampftherapie (ECT) widerstehen.
Wie genau Ketamin antidepressiv wirkt, bleibt jedoch unklar. Antidepressiva wie Prozac sind Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die den Spiegel des Neurotransmitters Serotonin im Gehirn erhöhen, von dem angenommen wird, dass er die Stimmung steigert. Der Hauptwirkungsmechanismus von Ketamin zur Erzeugung dissoziativer anästhetischer Wirkungen hängt andererseits von einem anderen Neurotransmitter ab, dem Glutamat.
"Die vorherrschende Hypothese für die antidepressive Wirkung von Ketamin ist, dass es einen Rezeptor (oder Docking-Port) für Glutamat blockiert", sagt Carolyn Rodriguez, Professorin für Psychiatrie an der Stanford University, die einige der bahnbrechenden Forschungen zu Ketamin als Zwangsstörungen durchgeführt hat.
Neue Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass der Einfluss von Ketamin auf Glutamatrezeptoren und insbesondere auf den NMDA-Rezeptor möglicherweise nicht die einzige Ursache für seine antidepressiven Wirkungen ist. Laut einer kürzlich im American Journal of Psychiatry veröffentlichten Studie von Rodriguez und ihren Kollegen in Stanford könnte Ketamin auch ein drittes System im Gehirn aktivieren: Opioidrezeptoren.
Es ist bekannt, dass Ketamin schwach an den Mu-Opioid-Rezeptor bindet und als Agonist eine physiologische Reaktion an derselben Stelle im Gehirn hervorruft, an der Betäubungsmittel wie Morphium ihren Einfluss ausüben. Es ist auch bekannt, dass Opioide antidepressiv wirken können, sagt Alan Schatzberg, Professor für Psychiatrie in Stanford und Mitautor der neuen Studie.
Schatzberg hat nie verstanden, dass die antidepressiven Wirkungen von Ketamin auf die Blockierung der Glutamatrezeptoren zurückzuführen sind, da Versuche, andere glutamatblockierende Medikamente als Antidepressiva einzusetzen, größtenteils gescheitert sind. Der Stanford-Psychiater, der sich in seiner Karriere mit Depressionen befasst hat, fragte sich, ob Forscher Opioidrezeptoren unwissentlich mit Ketamin aktivieren.
"Sie könnten dies testen, indem Sie einen Antagonisten des Opioidsystems verwenden, um festzustellen, ob Sie die Wirkung bei Menschen blockieren, die auf Ketamine ansprechen", sagt er. "Und genau das haben wir getan."
Die Forscher nahmen 12 Patienten mit behandlungsresistenter Depression in die Studie auf und gaben ihnen entweder eine Infusion von Ketamin mit einem Placebo oder Ketamin mit einer Dosis von Naltrexon, einem Opioidrezeptorblocker. Davon antworteten sieben Probanden mit Placebo auf das Ketamin. „Und es war sehr dramatisch“, sagt Schatzberg, und am nächsten Tag heben sich die Depressionen. "Aber im anderen Fall zeigten sie keine Wirkung", was darauf hindeutet, dass die Opioidrezeptoraktivität, nicht die Blockierung der Glutamatrezeptoren, dafür verantwortlich war.
Während Opioidblocker die Aktivierung der assoziierten Rezeptoren durch Ketamin verhinderten, blockierten sie die dissoziativen Wirkungen der Medikamente nicht, was darauf hindeutet, dass die Dissoziation allein die Depression nicht beeinflusst. "Es ist nicht so, " hey, wir werden dich ein bisschen verrückt machen und du wirst den Effekt bekommen ", sagt Schatzberg.
Die Anziehungskraft von Ketamin als Antidepressivum ist klar genug. Während typischere Antidepressiva sechs bis acht Wochen benötigen, um Vorteile zu erzielen, wirkt Ketamin innerhalb von Stunden.
"Unsere Patienten werden gebeten, sich dort aufzuhalten, bis die Medikation und die Gesprächstherapie wirksam werden", sagt Carlos Zarate, Leiter der Abteilung für experimentelle Therapeutika und Pathophysiologie des Nationalen Instituts für psychische Gesundheit (NIMH), der nicht an der neuen Studie beteiligt war. Während des Wartens auf traditionelle Behandlungen können Patienten „ihre Freunde verlieren oder sogar Selbstmordversuche unternehmen“.
Eine Behandlung, die innerhalb von 24 Stunden wirkt? "Das ist riesig."
Eine Durchstechflasche mit Ketamin. Das Medikament wird hauptsächlich als Anästhetikum verwendet, gewinnt jedoch als wirksames Antidepressivum an Popularität. (Wikimedia Commons) Die Studie, die Ketamin mit Opioidaktivität in Verbindung bringt, bedeutet jedoch, dass zusätzliche Vorsicht geboten ist. Während Ketamin schnell wirkt, hält die antidepressive Wirkung des Arzneimittels nur einige Tage bis eine Woche an, so dass in der Praxis wiederholte Dosen erforderlich wären. Forscher und Kliniker sollten das Suchtrisiko bei langfristiger Anwendung berücksichtigen, sagt Schatzberg. "Sie werden irgendwann in eine Form von Toleranz geraten, denke ich, und das ist nicht gut."
Das neue Ergebnis basiert jedoch nur auf sieben Themen und muss noch von anderen Wissenschaftlern repliziert werden, sagt Greg Sanacora, Professor für Psychiatrie in Yale, der nicht an der neuen Studie beteiligt war. Und selbst wenn die Studie wiederholt wird, würde dies nicht beweisen, dass die Opioidaktivität von Ketamin für seine antidepressiven Wirkungen verantwortlich ist.
"Das zeigt es überhaupt nicht", sagt Sanacora, der Glutamat, Stimmungsstörungen und Ketamin untersucht. "Es zeigt, dass das Opioid-System funktionieren muss, um diese Reaktion zu erhalten."
Sanacora vergleicht die neue Studie mit der Verwendung von Antibiotika zur Behandlung einer Ohrenentzündung. Wenn Sie ein zusätzliches Medikament verabreichen, das die Aufnahme von Antibiotika in den Magen blockiert, blockieren Sie die Behandlung der Ohrenentzündung, aber Sie würden nicht zu dem Schluss kommen, dass Antibiotika Ohrentzündungen durch Magenabsorption bekämpfen. Sie benötigen lediglich einen normal funktionierenden Magen, damit das Antibiotikum aufgenommen werden kann seinen Job machen. In ähnlicher Weise müssen Opioidrezeptoren möglicherweise normal funktionieren, damit Ketamin antidepressive Wirkungen hervorruft, selbst wenn die Opioidaktivität nicht direkt für diese Wirkungen verantwortlich ist.
Aufgrund von Placebos treten bei Patienten häufig weniger Schmerzen auf, doch laut Sanacora konnte gezeigt werden, dass Opioidblocker wie Naltrexon diese Reaktion verhindern. Es könnte sein, dass alle Geräte der Klinik - das Pflegepersonal, die Ausstattung - einen Placebo-Effekt ausübten, der durch das Opioidsystem des Gehirns vermittelt wird, und die Patienten, die Naltrexon erhielten, einfach nicht auf diesen Placebo-Effekt reagierten.
"Das ist ein sehr wichtiges und leistungsfähiges Instrument, das in der gesamten Medizin eingesetzt wird, nicht nur in der Psychiatrie", sagt Sanacora. "Und wir wissen, dass das Opiatsystem in gewissem Maße an dieser Art von Reaktion beteiligt ist."
Es ist auch möglich, dass die Wirkung von Ketamin am Glutamatrezeptor nach wie vor wichtig ist. "Ketamin wirkt in drei verschiedenen Phasen - schnelle Effekte, anhaltende Effekte und Rückkehr zum Ausgangswert", sagt Rodriguez. Es könnte sich herausstellen, dass Opioidsignale die raschen Wirkungen von Ketamin vermitteln, während "das Glutamatsystem für die anhaltenden Wirkungen verantwortlich sein kann, nachdem Ketamin metabolisiert wurde".
Eine Interpretation ist, dass Ketamin Glutamatrezeptoren auf hemmenden Neuronen blockiert, was bedeutet, dass sie anderen Neuronen signalisieren, weniger Signale abzufeuern. Indem Ketamin das Brennen dieser Neuronen blockiert, kann es die Glutamataktivität im restlichen Gehirn steigern und antidepressive Effekte hervorrufen, die nach dem Absterben der Opioidaktivität bestehen bleiben.
"Die Realität ist, dass es in einer Grauzone ist", sagt Sanacora. "Dies ist nur ein kleiner Teil eines sehr großen Puzzles oder Problems, das wir wirklich benötigen, um die Daten insgesamt zu betrachten."
Diese Daten werden veröffentlicht. Die Ergebnisse einer klinischen Studie von Janssen Pharmaceuticals mit Esketamin, einem Ketamin-Isomer, an der Hunderte von Probanden teilnahmen, werden laut Sanacora, die das Unternehmen konsultiert hat, bald veröffentlicht. Und am NIMH untersuchen Zarate und seine Kollegen Hydroxynorketamin, einen Metaboliten des Ketamins, der zwar die gleichen Vorteile bietet, aber keine dissoziativen Nebenwirkungen hat.
Das ultimative Ziel all dieser Forschungen ist es, ein Ketamin-ähnliches Medikament mit weniger Verbindlichkeiten zu finden, und dieses Ziel bringt die Forscher zurück zu den Grundlagen der Wissenschaft.
„Für mich ist einer der aufregenden Teile dieser Studie, dass der Mechanismus des Ketamins kompliziert ist, auf verschiedene Rezeptoren außerhalb von Glutamat einwirkt und der Beginn dieses aufregenden Dialogs ist“, sagt Rodriguez. "Manchmal wirft große Wissenschaft mehr Fragen als Antworten auf."
