Die Sucht nach Drogen - sei es Alkohol, Tabak, Opioide oder illegale Drogen wie Kokain - ist eine chronische Krankheit, die ein zwanghaftes Drogensuchverhalten hervorruft, das Menschen nur schwer oder gar nicht kontrollieren können, selbst wenn sie sich der schädlichen, oft tödlichen Folgen bewusst sind .
Langfristiger Konsum verändert die Struktur von Gehirnregionen, die mit Urteilsvermögen, Stress, Entscheidungsfindung und Verhalten verbunden sind, und erschwert es zunehmend, das Verlangen nach Drogen zu ignorieren.
Ich bin ein Postdoktorand im Labor von Ming Xu an der Universität von Chicago, wo wir uns mit Sucht beschäftigen, mit dem Ziel, eine wirksame Heilung zu finden. In einem Artikel in Nature Biomedical Engineering beschreiben wir einen neuen, von uns entwickelten und getesteten Ansatz, der das Suchen nach Kokain bei Mäusen blockiert und sie tatsächlich vor hohen Dosen schützt, die ansonsten tödlich wären.
Wie kann Gentherapie Sucht stoppen?
In der menschlichen Leber und im Blut ist ein natürliches Enzym namens Butyrylcholinesterase vorhanden, das wir als BChE abkürzen. Eine der Aufgaben dieses Enzyms ist es, Kokain in inaktive, harmlose Bestandteile zu zerlegen oder zu metabolisieren. In der Tat gibt es sogar eine mutierte menschliche BChE (hBChE), die gentechnisch verändert wurde, um den Metabolismus von Kokain erheblich zu beschleunigen. Es wird erwartet, dass dieses Supermutantenenzym eine Therapie zur Behandlung von Kokainsucht wird. Die Abgabe des aktiven Enzyms an Suchtkranke durch Injektion und die Aufrechterhaltung der Funktion dieses Enzyms bei lebenden Tieren ist jedoch eine Herausforderung.
Anstatt das Enzym den Tieren zu geben, haben wir uns entschlossen, Hautstammzellen zu konstruieren, die das Gen für das BChE-Enzym tragen. Auf diese Weise könnten die Hautzellen das Enzym selbst herstellen und das Tier versorgen.
In unserer Studie verwendeten wir zuerst die Gen-Editing-Technik CRISPR, um die Stammzellen der Maushaut zu bearbeiten und das hBChE-Gen einzubauen. Diese manipulierten Hautzellen produzierten konsistente und hohe Mengen des hBChE-Proteins, das sie dann sekretierten. Dann haben wir diese manipulierten Stammzellen im Labor gezüchtet und eine flache Schicht hautähnlichen Gewebes erzeugt, deren Wachstum einige Tage in Anspruch nahm.
Sobald die im Labor gewachsene Haut vollständig war, haben wir sie in Wirtstiere transplantiert, wo die Zellen mehr als 10 Wochen lang signifikante Mengen von hBChE in Blut freigesetzt haben.
Da das gentechnisch veränderte Hauttransplantat hBChE in die Blutbahn der Wirtsmäuse freisetzt, stellten wir die Hypothese auf, dass das Enzym, wenn die Maus Kokain konsumiert, das Medikament schnell zerhackt, bevor es die Reaktion auf das Suchtvergnügen im Gehirn auslösen könnte.
"Immunisieren" gegen Kokain
Kokain wirkt, indem es den Dopaminspiegel im Gehirn erhöht, was dann zu Belohnungsgefühlen und Euphorie führt, die ein Verlangen nach mehr Drogen auslösen.
Die Tiere, die das manipulierte Hauttransplantat erhielten, waren in der Lage, injizierte Mengen an Kokain schneller zu entfernen als Kontrolltiere. Ihr Gehirn hatte auch einen niedrigeren Dopaminspiegel.
Darüber hinaus können die Hauttransplantate von hBChE-produzierenden Zellen die Rate tödlicher Überdosierungen von 50 Prozent auf Null verringern, wenn den Tieren eine hohe, möglicherweise tödliche Dosis Kokain injiziert wurde. Wenn den Tieren eine tödliche Dosis verabreicht wurde, starben alle Kontrolltiere, während keines der Tiere, die die künstliche Haut erhielten, starb. Es war, als hätte das durch das Hauttransplantat produzierte Enzym die Mäuse gegen eine Überdosis Kokain immunisiert.
Wir bewerteten dann, ob hBChE-produzierende Zellen vor der Entwicklung von Kokainsuchen schützen können. Wir haben Mäuse verwendet, die darauf trainiert wurden, ihre Präferenz für Kokain zu offenbaren, indem sie mehr Zeit in einer kokainreichen Umgebung verbrachten. Unter den gleichen Dosierungs- und Trainingsverfahren erhielten normale Tiere die Präferenz für Kokain, wohingegen Wirtstiere mit dem Hauttransplantat keine solche Präferenz zeigten, was darauf hinweist, dass das Hauttransplantat der hBChE-Zellen den durch Kokain induzierten Belohnungseffekt wirksam blockiert. In ähnlicher Weise unterbricht aus der Haut stammendes hBChE wirksam und spezifisch das Wiederauftreten der Suche nach Kokain nach 25 Tagen Entzug.
Um zu testen, ob dieser gentherapeutische Ansatz beim Menschen funktioniert, haben wir menschliches hautähnliches Gewebe aus primären Hautstammzellen gezüchtet, die von CRISPR genetisch bearbeitet wurden, um die hBChE-Produktion zu ermöglichen.
Wir wurden ermutigt zu sehen, dass gentechnisch veränderte humane Epidermiszellen große Mengen an hBChE in Zellen produzierten, die im Labor und in Mäusen kultiviert wurden. Dies lässt vermuten, dass das Konzept der Gentherapie für die Haut in Zukunft bei der Behandlung von Kokainmissbrauch und Überdosierung beim Menschen wirksam sein könnte.
Die Anpassung dieses Ansatzes an den Menschen könnte ein vielversprechender Weg sein, um die Abhängigkeit zu blockieren. Aber zuerst müssen wir genügend Beweise haben, dass es gut mit wenigen Nebenwirkungen funktioniert. Ebenso könnte die Entwicklung von Hautzellen mit den Enzymen, die Alkohol und Nikotin abbauen, eine wirksame Strategie zur Eindämmung der Abhängigkeit und des Missbrauchs dieser beiden Medikamente sein.
Dieser Artikel wurde ursprünglich auf The Conversation veröffentlicht.
Qingyao Kong, Postdoktorand in der Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin an der Universität von Chicago
