Die Menschen verwenden seit Jahrhunderten das, was sie über die biologische Welt wissen, um Dinge herzustellen - vom Bier bis zu Antibiotika. Aber was wäre, wenn Sie diese Welt auf einer sehr grundlegenden genetischen Ebene manipulieren könnten, um etwas herzustellen, das Sie benötigen? Eine Zelle so zu programmieren, dass sie ein Medikament produziert, Energie erzeugt oder einen Krankheitserreger im Körper angreift, scheint wie Science-Fiction, aber das verspricht das aufstrebende Gebiet der synthetischen Biologie.
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Synthetische Biologie ähnelt auf einer sehr grundlegenden Ebene dem Aufbau einer komplexen Struktur aus Legos. So wie der Lego-Ingenieur herausfinden muss, wie alle kleinen Blöcke zusammenpassen, müssen die Wissenschaftler genau herausfinden, welche genetischen Elemente sie benötigen und wie diese Elemente zusammenpassen, um diese biologischen Strukturen aufzubauen, ob es sich um ein Gen oder einen Weg handelt, an dem einige Gene beteiligt sind oder sogar ein Vollchromosom - eine Struktur, die Hunderte von Genen enthält.
In den letzten sieben Jahren hat ein internationales Forscherteam herausgefunden, wie ein Hefechromosom von Grund auf aufgebaut werden kann. Jetzt haben sie erfolgreich eine gebaut und in eine lebende Hefezelle integriert. Ihre heute in Science veröffentlichte Arbeit markiert einen bedeutenden Fortschritt auf dem Gebiet der synthetischen Biologie - und einen vorsichtigen Schritt in Richtung der Fähigkeit, Designer-Genome für Pflanzen und Tiere zu schaffen.
"Es ist das am umfassendsten veränderte Chromosom, das jemals gebaut wurde. Der Meilenstein, der wirklich zählt, ist die Integration in eine lebende Hefezelle", sagte Jef Boeke, Genetiker am Langone Medical Center der New York University und Co-Autor der Studie.
Warum Hefe? Zum einen haben Menschen eine lange Beziehung zu den Pilzen. Bierhefe ( Saccharomyces cerevisiae ) wird seit jeher zur Herstellung von Bier und zum Backen von Brot verwendet. Heutzutage verwendet die moderne industrielle Biotechnologie Hefe zur Herstellung von Impfstoffen, Medikamenten und Biokraftstoffen. Im modernen Biologielabor ist Hefe auch ein Modellorganismus, da ihre Zellen ähnlich wie menschliche Zellen funktionieren. Sowohl der Mensch als auch die Hefe sind Eukaryoten, was bedeutet, dass ihre Zellen einen zentralen Knotenpunkt, einen so genannten Kern, enthalten, der DNA in dicht gewickelten Chromosomen speichert. Infolgedessen wissen wir viel über Hefebiologie und -genetik.
Der Genetiker Jef Boeke untersucht eine Platte mit Hefekolonien, die eine synthetische Version eines bestimmten Chromosoms enthalten (Foto: NYU Langone) Für Organismen ohne Zellkern hat die synthetische Biologie jedoch bereits ganze Genome hervorgebracht. Wissenschaftler haben seit etwa einem Jahrzehnt Viren entwickelt und reproduziert. Im Jahr 2008 bauten Forscher des J. Craig Venter Instituts in Maryland ein vollständiges Bakteriengenom auf und stellten den ersten lebenden Organismus mit einem synthetischen Genom (ein einzelliges Bakterium) her. Ein solches mikrobielles Genom enthält jedoch nur ein Chromosom, wohingegen es beim Menschen der Fall ist 23 Paare und Bierhefe hat 16. Wenn so viele Gene im Spiel sind, kann dies zu einer viel größeren Variabilität führen, sodass die Optimierung eines Gens weitreichende Auswirkungen auf das gesamte Genom haben kann.
Beispielsweise enthält eines der Hefechromosomen ein Gen für den Hefepaartyp (in etwa gleiches Geschlecht), das für sich genommen mehrere andere Gene im gesamten Genom steuert. Das machte es zu einem attraktiven Ausgangspunkt für Boeke und seine Kollegen. Auf einem Computer entwarfen sie, wie ihre synthetische Version dieses Chromosoms aussehen soll. Dann brauchte Boekes Team an der Johns Hopkins University in Baltimore DNA, und so begann er im Jahr 2007, die Hilfe von Studenten für einen „Build-A-Genome“ -Kurs in Anspruch zu nehmen. Die Studenten nähten Nukleotide zusammen, die Verbindungen, die DNA-Stränge bilden, um sie zu verkürzen Schnipsel der genetischen Sequenz oder "Bausteine".
Um diese Bausteine in größere "Minichunks" zu kleben, verwendeten die Forscher verschiedene Enzymbehandlungen und sogar die genetische Assemblierungsmaschinerie der Hefe. Schließlich nutzten sie die Tendenz der Hefe, DNA-Stücke zu einem eigenen Genom zu rekombinieren, um sich Stück für Stück zusammenzusetzen. Schließlich ersetzte die Hefe das ursprünglich ausgewählte Chromosom durch die synthetische Version. Boeke vergleicht den gesamten Prozess mit dem Bauen eines Buches: Sie beginnen damit, Wörter, dann Absätze, Seiten, Kapitel und schließlich das Buch selbst zu erstellen.
Nach dem Bau wollten Boeke und seine Kollegen die Funktionalität des synthetischen Chromosoms in Hefezellen testen. Die Forscher entwarfen das Chromosom so, dass es spezielle Marker für Gene enthält, die für unwesentlich gehalten werden. Die Marker wurden so konstruiert, dass sie durch ein Enzym zum Verwürfeln, Löschen oder Duplizieren von Genen ausgelöst werden können.
Das Team löste dann systematisch die Marker aus, um mehr als 50.000 Änderungen am synthetischen Chromosom an bestimmten Punkten im Code vorzunehmen - ein riskantes Geschäft, da zufällige Änderungen leicht die Hefezelle töten könnten. "Es ist ein sehr durchdringend bearbeitetes Chromosom", sagt Boeke. Wenn sie Gene änderten oder löschten, wuchsen einige Zellen unter verschiedenen Bedingungen besser als andere, aber alle Zellen wuchsen.
Unabhängig davon, wie die Forscher die Wachstumsbedingungen optimierten, brachten die Zellen mit dem synthetischen Chromosom weiterhin Hefekolonien hervor. "Trotz all dieser Veränderungen haben wir tatsächlich eine Hefe, die aussieht wie eine Hefe, riecht wie eine Hefe und macht Alkohol wie eine Hefe", sagt Boeke. "Wir können es nicht wirklich auseinanderhalten, und doch ist es so." anders. "Dies bedeutet, dass das Hefegenom - zumindest die Teile, die die Forscher zur Veränderung angeregt haben - sehr widerstandsfähig ist und viel Mutation verträgt, ein Ergebnis, das aus gentechnischer Sicht ziemlich beeindruckend ist.
Eine Karte des von Boeke und seinen Kollegen gebauten Designer-Hefechromosoms. (Bild: Boeke et al.) „Diese Arbeit berichtet über das erste eukaryotische Designer-Chromosom, das von Grund auf synthetisiert wurde. Dies ist ein wichtiger Schritt in Richtung des Aufbaus eines eukaryotischen Designer-Genoms. Es öffnet Türen für viele wissenschaftliche und technische Fragen “, sagt Huimin Zhao, Biomolekularingenieur an der Universität von Illinois in Urbana-Champaign.
Zum Beispiel ist das synthetische Chromosom, das von Boekes Team hergestellt wurde, 14 Prozent kleiner als das normale Chromosom, das sie duplizieren wollten. Also, was ist das kleinste Genom, das man brauchen würde, um eine funktionierende Hefezelle zu erzeugen? Basierend auf den hier angewendeten Methoden können sie diese Fragen im Labor testen. Und obwohl es zahlreiche Forschungspfade gibt, wird Boeke als nächsten Schritt für sein Team diese Techniken einsetzen, um das gesamte Hefegenom zu synthetisieren.
Nach der Synthese des Genoms konnten die Forscher die Marker theoretisch verwenden, um verschiedene Gene in einem größeren Maßstab zu optimieren. Diese könnte es ihnen erlauben Passen Sie Hefezellen mit synthetischen Genomen an, die für bestimmte Zwecke geeignet sind.
Beispielsweise haben einige Biotechnologieunternehmen bereits Gene in sich schnell replizierende Hefezellen eingefügt, um große Mengen einer synthetischen Version des Malariamedikaments Artemisinin herzustellen, und die Entwicklung eines Designergenoms könnte den Herstellungsprozess verbessern. Wie würde die Entwicklung eines Designer-Genoms den Herstellungsprozess verbessern? Welche neuen Arten von Medikamenten könnten mit speziell zugeschnittener Hefe hergestellt werden? Oder auf einer weniger altruistischen Ebene, welche neuen Biersorten? Ganz gleich, ob Sie Krankheiten des Menschen behandeln oder nur eine befriedigende Erkältung wünschen, die synthetische Biologie ist jetzt ein Schritt näher, um Ihnen zu helfen.
