Vielfalt ist das Gewürz des Lebens - besonders wenn es um Genetik geht. Unsere Spezies braucht DNA, um genetische Vielfalt zu erzeugen, die für die Gesundheit und Widerstandsfähigkeit der Bevölkerung von entscheidender Bedeutung ist. Während sich die Zellen teilen und wachsen, können alle 22 Chromosomenpaare eines Menschen über ihre gesamte Länge hinweg einen genetischen Austausch durchführen, mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen. Da sich X und Y in der Größe und in den Genen, die sie tragen, unterscheiden, bleiben diese beiden genetischen Bündel fern.
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Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass die Geschlechtschromosomen manchmal genetische Daten an ausgewählten Stellen austauschen - und es scheint, dass ihr Austausch schlampiger ist als ursprünglich angenommen.
Ein Team unter der Leitung von Melissa Wilson Sayres von der Arizona State University bietet neue Informationen darüber, was passiert, wenn X- und Y-Chromosomen während der Zellteilung DNA austauschen, wodurch Eizellen und Spermien entstehen. Interessanterweise bestätigt ihre Arbeit, dass ein bestimmtes Gen, das für die männliche Entwicklung entscheidend ist, manchmal versehentlich bewegt wird, wenn sich die Geschlechtschromosomen unterhalten. Die Ergebnisse könnten erklären, warum manche Menschen weibliche DNA - ein Paar X-Chromosomen - haben, sich aber physisch als männlich entwickeln.
Vor Millionen von Jahren waren unsere X- und Y-Chromosomen in etwa gleichwertig und konnten genetisches Material frei austauschen. In den meisten Fällen begünstigt die Evolution diesen DNA-Austausch zwischen Chromosomen, weil er die Diversität fördert. Heute ist das X-Chromosom jedoch viel länger als das Y-Chromosom, und nur zwei kleine übereinstimmende Regionen verbleiben an den Spitzen. "Wir reden oft darüber, wie unterschiedlich X und Y sind", sagt Wilson Sayres. "Aber es gibt zwei Regionen, in denen sie identisch sind", so genannte pseudoautosomale Regionen. Hier können sich die X- und Y-Chromosomen paaren und DNA austauschen.
Frühere Arbeiten der Genetiker David Page vom MIT und Bruce Lahn von der University of Chicago zeigten, dass vor Millionen von Jahren Segmente des X-Chromosoms geschnitten, umgedreht und wieder eingesetzt wurden. Das Ergebnis dieser Mutation, die als Inversion bezeichnet wird, ist, dass die X- und Y-Chromosomen in der invertierten Region nicht mehr interagieren können. Analysen aus dem Labor von Wilson Sayres haben bereits früher gezeigt, dass Inversionen auf dem X-Chromosom in unserer Evolutionsgeschichte bis zu neun Mal aufgetreten sind.
Diese Inversionen "wurden von der natürlichen Selektion begünstigt, weil sie die Rekombination des männlich bestimmenden Gens mit dem X verhinderten und es X und Y ermöglichten, sich unabhängig voneinander zu entwickeln", sagt Qi Zhou, Postdoktorand an der University of California in Berkeley, der das Gen untersucht Evolution der Geschlechtschromosomen bei Fruchtfliegen und Vögeln.
Da der Prozess der Inversion die Gene halbiert, können Wissenschaftler die pseudoautosomalen Grenzen auf den Chromosomen erkennen, indem sie einfach die DNA-Sequenz betrachten und die Stücke von verkürzten Genen identifizieren. Wilson Sayres fragte sich daher, ob der genetische Austausch innerhalb der pseudoautosomalen Regionen eine deutliche Signatur für Vielfalt mit scharfen Grenzen hinterlassen könnte. "Da die Rekombination in den pseudoautosomalen Regionen stattfindet, sollte die Diversität dort im Vergleich zu den anderen Teilen des X-Chromosoms erhöht sein", sagt Wilson Sayres.
Um die Idee zu testen, analysierten sie und ihre studentischen Mitarbeiter im US-Bundesstaat Arizona Muster der genetischen Vielfalt auf den X-Chromosomen von 26 nicht verwandten Frauen. Zu ihrer Überraschung bemerkte die Mannschaft keine klare Grenze. „Die Diversität nimmt über die pseudoautosomale Grenze hinweg nahezu linear ab, was darauf hindeutet, dass die Rekombinationsgrenzen nicht sehr streng sind“, sagt Wilson Sayres. Stattdessen scheinen nahe gelegene Teile der invertierten Region manchmal mitgenommen zu werden, wenn pseudoautosomale Regionen DNA-Schnipsel tauschen. Das Team präsentiert seine Ergebnisse diese Woche auf der Tagung der Gesellschaft für Molekularbiologie und Evolution 2015 in Wien.
Das Ergebnis "ist wirklich wichtig, weil eines der Gene auf dem Y-Chromosom, das sehr nahe an dieser Grenze liegt, SRY ist, die geschlechtsbestimmende Region des Y", sagt Wilson Sayres. SRY ist ein Gen, das für die Initiierung der Hodenentwicklung bei Männern von entscheidender Bedeutung ist. "Wenn die Grenze nicht festgelegt ist, können Sie das SRY-Gen auf das X-Chromosom ziehen", sagt sie. In diesem Fall kann sich eine Person mit einem XX-Genotyp, der typischerweise weiblich ist, stattdessen als männlich entwickeln. XX-männliches Syndrom, Das De-la-Chapelle-Syndrom tritt bei 1 von 20.000 äußerlich männlichen Personen auf, wobei Personen mit dieser seltenen Erkrankung in der Regel steril sind.
"Viele Säugetierarten haben SRY, und es befindet sich an sehr unterschiedlichen Stellen auf dem Y-Chromosom, weil die Inversionen in verschiedenen Abstammungslinien viele Male unabhängig voneinander stattfanden", fügt Wilson Sayres hinzu. "Es ist einfach Pech, dass das SRY-Gen beim Menschen nahe an der Inversionsgrenze liegt."
Eine Studie von Terje Raudsepp von der Texas A & M University und ihren Kollegen aus dem Jahr 2012 hatte bereits vorgeschlagen, dass Fehler bei der XY-Rekombination SRY auf das X-Chromosom von Menschen und Schimpansen verschieben können. Die neue Arbeit verstärkt dieses Ergebnis und zeigt einen wahrscheinlichen Mechanismus. Außerdem ist es wahrscheinlich, dass das XX-Männchen-Syndrom bei modernen Menschen kein Zufallsphänomen ist, sondern seit mindestens Tausenden von Jahren auftritt, da die Grenzen der Swap-Regionen so verschwommen sind. "XX Männer sind wahrscheinlich mit dieser Häufigkeit während der gesamten menschlichen Evolution aufgetreten", sagt Wilson Sayres.
Die neue Analyse zeigt auch einen unerwarteten Peak der genetischen Vielfalt in einem invertierten Abschnitt des X-Chromosoms, der beim Menschen kopiert und dem Y-Chromosom hinzugefügt wurde. Eines der Gene innerhalb dieses Peaks heißt Protocadherin 11, ein Gen, von dem angenommen wird, dass es an der Entwicklung des Gehirns beteiligt ist. „Die Leute gehen normalerweise davon aus, dass diese Region X-spezifisch ist, aber tatsächlich zeigen wir, dass es in dieser Region einen Austausch zwischen X und Y gibt“, sagt Wilson Sayres. Dies ist wichtig, weil „die X-transponierte Region wie eine neue dritte pseudoautosomale Region aussieht. Dies könnte zu einem neuen Prozess führen, bei dem von Männern voreingenommene Gene vom Y auf das X springen, wo sie nicht hingehören, was zu zusätzlichen genetischen Störungen des Geschlechtschromosoms führt. “
"Die Arbeit von Dr. Wilson Sayres 'Gruppe trägt zweifellos zur Tiefe der Analyse der merkwürdigen Merkmale menschlicher Geschlechtschromosomen bei", sagt Raudsepp.
