Ich klammere mich an den Sitz, als der Ferrari an einer Kreuzung abrupt anhält und dann ungeduldig schnurrt, bis sich das Licht ändert. Wenn es losgeht, fühlt sich das Brüllen für die ruhigen Straßen des Vororts Columbus, Ohio, seltsam extravagant an.
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Der Fahrer ist Carlo Croce, ein 64-jähriger italienischer Wissenschaftler mit einer großen Stimme, zerzausten Locken und ausdrucksstarken dunklen Augen. Er leitet das Humankrebs-Genetik-Programm an der Ohio State University und sein silberner Scaglietti Ferrari ist ein passendes Symbol für seine Herangehensweise an die Wissenschaft: großartig, leistungsstark und in diesen Tagen besonders heiß.
Croce, der als einziges Kind eines Vaters eines Maschinenbauingenieurs und einer Mutter einer Hausfrau in Rom aufwuchs, besuchte die medizinische Fakultät der Universität Rom und kam 1970 in die USA, um Krebs zu studieren. "Ich dachte, es wäre der Ort, an dem man in der Wissenschaft arbeiten kann", sagt er. Croce war einer der ersten Wissenschaftler, der herausfand, dass Krebs - das unkontrollierte Wachstum von Zellen, die normalerweise in Schach gehalten werden - durch genetische Veränderungen verursacht werden kann. Er hat bestimmte Genveränderungen identifiziert, die mit Lungen- und Speiseröhrenkrebs sowie mit verschiedenen Arten von Lymphomen und Leukämien verbunden sind.
Die Kollegen sagen, Croce habe bemerkenswerte wissenschaftliche Instinkte. "Wenn Sie fünf Dinge vor sich ausbreiten, kann er fast zielsicher die auswählen, die funktionieren wird", sagt Webster Cavenee, Direktor des Ludwig-Instituts für Krebsforschung in San Diego. "Er kann etwas Interessantes riechen, und er hat sich fast nie geirrt."
Vor einigen Jahren begann Croce, eine der überraschendsten und vielversprechendsten Entdeckungen in der Krebsforschung aufzuspüren. Die Entdeckung brachte ihn und seine Mitarbeiter an die Spitze eines boomenden Feldes, das verbesserte Diagnosetechniken für Krankheiten verspricht und hoffentlich wirksamere neue Therapien bietet. In der Tat ist Croces neueste Arbeit Teil einer völlig neuen Sichtweise auf Gene und wie sich das Leben selbst reguliert. Umso bemerkenswerter ist die Tatsache, dass seine Erkenntnis erst kam, nachdem er und seine Mitarbeiter mit Höchstgeschwindigkeit in eine Sackgasse gerast waren.
Einer der Höhepunkte der Wissenschaft des 20. Jahrhunderts war die Entdeckung der Struktur der DNA des genetischen Materials im Jahr 1953; Es ist ein langes, leiterartiges Polymer, das zu einer Doppelhelix verdreht ist. Jede Sprosse ist eine Kette chemischer Verbindungen, die Basen genannt werden, und ihre genaue Sequenz kodiert die Anweisungen eines Gens, ähnlich wie die Buchstaben in einem Wort. Im Laufe der Jahrzehnte führten Berge von Laborbeweisen dazu, dass Wissenschaftler zwei Grundannahmen über Gene anstellten.
Erstens ist ein Gen relativ groß und besteht typischerweise aus Zehntausenden chemischer Basen in einer Reihe.
Zweitens besteht die Hauptaufgabe eines bestimmten Gens darin, die Zellen anzuweisen, das entsprechende Protein herzustellen. Ein Protein ist ein großes, kompliziertes Molekül, das abhängig von seiner Herstellung eine bestimmte Funktion ausübt: Es kann Teil einer Muskelfaser oder eines Enzyms sein, das Nahrung verdaut, oder eines Hormons, das unter anderem die Physiologie steuert.
Sicherlich hielt Croce an diesen Annahmen fest, als er Anfang der neunziger Jahre ein Gen identifizierte, das an chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) beteiligt ist. Der Blutkrebs füllt das Knochenmark und die Lymphknoten mit Krebszellen, die gesunde Zellen des Immunsystems verdrängen und den Körper weniger in die Lage versetzen, Infektionen zu bekämpfen. Croce hatte Krebszellen von Menschen mit CLL analysiert und festgestellt, dass vielen das gleiche lange DNA-Segment fehlte. Irgendwo in diesem Segment, so argumentierte er, sei ein Gen von entscheidender Bedeutung, um zu verhindern, dass weiße Blutkörperchen krebsartig werden.
Fast sieben Jahre lang untersuchten Croce und seine Kollegen verschiedene Teile dieses langverdächtigen DNA-Strangs und bestimmten sorgfältig seine genetische Sequenz, Base für Base. Sie führten auch zahlreiche Experimente durch, um zu testen, ob die Gene CLL verursachen könnten.
Sie schlugen aus. "Wir haben jedes blutige Gen in dieser DNA charakterisiert und keines davon war das mit CLL assoziierte Gen", erinnert sich Croce. "Ich war sehr frustriert." So waren seine Studenten und Mitarbeiter. "Oh, ich habe das Leben einiger Leute verbrannt", fügt Croce hinzu. Ein Forscher hat die Wissenschaft gänzlich verlassen, um einen Abschluss in Betriebswirtschaft zu erhalten.
Im Jahr 2001 engagierte Croce den rumänischen Gastroenterologen George Calin, um das Projekt zu übernehmen, das alle Menschen hassen mussten. "Er hatte nichts Schlimmeres im Labor", scherzt Calin.
"Schau", sagte Croce zu Calin, "das Gen muss da sein."
Etwa zur gleichen Zeit begann sich ein neues Verständnis der Genetik zu verbreiten. Seltsamerweise wurde dies durch einen mutierten Wurm erleichtert, der keine Eier legen konnte. Das Tier erlebte ein furchtbares Schicksal: Hunderte von Eiern schlüpften in seinem Körper und brachen auf. Victor Ambros, damals Entwicklungsbiologe in Harvard (heute an der University of Massachusetts Medical School), untersuchte die Mutation, die für den genetischen Defekt des Wurms verantwortlich ist. Der Wurm Caenorhabditis elegans ist eine mikroskopisch kleine Kreatur, die Genetiker gerne untersuchen, weil er leicht zu züchten ist - er frisst gewöhnliche Bakterien - und transparent ist, sodass alle seine rund 900 Zellen während ihrer Entwicklung beobachtet werden können. Als Ambros nach dem mutierten Gen suchte, wurde der Abschnitt, in dem es anscheinend zu klein sein musste, um ein normales Gen zu enthalten, seltsamerweise zu klein. "Es wurde immer weniger klar, dass dieses Stück DNA ein Protein kodieren könnte", sagt er. "Es war ziemlich erstaunlich."
Auf der anderen Seite des Charles River, am Massachusetts General Hospital, untersuchte ein Molekularbiologe namens Gary Ruvkun eine andere C. elegans- Mutante. Ambros und Ruvkun vermuteten beide, dass das Gen, nach dem Ambros suchte, irgendwie das Gen kontrollierte, das in Ruvkuns Würmern schief gegangen war. Sie arbeiteten an einer Vermutung und beschlossen, die beiden Gene zu vergleichen, um festzustellen, ob sie einander ähnelten.
"Wir haben uns gegenseitig eine E-Mail mit unseren Sequenzen geschickt und vereinbart, uns später zu melden, wenn wir etwas sehen", erinnert sich Ambros. „Einer von uns rief den anderen an und ich sagte:‚ Gary, siehst du das? Und er sagte: ‚Ja, ich sehe das! '“ Sie hatten eine perfekte Übereinstimmung gefunden - ein DNA-Abschnitt aus Ambros' kurzer genetischer Sequenz war identisch zu einem Abschnitt von Ruvkuns normalem Gen.
Ambros 'Gen war wirklich winzig, nur 70 Basen lang und nicht 10.000 Basen wie bei anderen Genen. Noch seltsamer ist, dass das Gen kein Protein produzierte, wie es andere Gene tun. Stattdessen wurde eine andere Art von genetischem Material hergestellt, die jetzt als microRNA bezeichnet wird. Traditionelle Gene stellen auch RNA her, ein Molekül, das der DNA chemisch ähnlich ist, jedoch nur von kurzer Dauer ist und lediglich als Bote oder Vermittler beim Aufbau von Proteinen dient. Aber diese microRNA war das Endprodukt des Gens und kein bloßer Bote.
MicroRNA, Ambros und Ruvkun erkannten, dass sie nach einem faszinierenden Mechanismus arbeiteten: Sie wirkten wie ein Miniatur-Klettverschluss. Da das microRNA-Gen zu einem Teil eines herkömmlichen Gens passte, haftete die microRNA an der vom herkömmlichen Gen produzierten RNA. Auf diese Weise verhinderte es, dass das andere Gen Protein produzierte.
Es war ein faszinierender Fund, aber die beiden Wissenschaftler hielten es für eine Seltsamkeit, bis eine Forscherin in Ruvkuns Labor, Brenda Reinhart, sieben Jahre später im Jahr 2000 ein zweites microRNA-Gen im Wurm entdeckte. "Das hat mir gesagt, dass kleine RNAs häufiger vorkommen werden als erwartet", sagt der Entwicklungsbiologe Frank Slack, der bei der Entdeckung in Ruvkuns Labor geholfen hat und jetzt in Yale ist.
Das Ruvkun-Labor begann mit der Suche nach microRNA-Genen bei anderen Tieren. Es war eine großartige Zeit, um nach genetischen Anomalien zu suchen. Im Jahr 2001 stellten die Wissenschaftler einen Entwurf der gesamten Sequenz menschlicher DNA fertig, die als menschliches Genom bekannt ist, und sie sequenzierten schnell andere Genome, einschließlich derer der Maus, der Senfpflanze, der Fruchtfliege und des Malariaparasiten. Einige Genome wurden in Internet-Datenbanken verfügbar, und Ruvkun fand dasselbe microRNA-Gen aus dem C. elegans- Wurm bei Fruchtfliegen und Menschen. Dann fand er das Gen in Weichtieren, Zebrafischen und anderen Arten. In der Zwischenzeit fanden die Ambros-Gruppe und andere Dutzende weiterer microRNA-Gene.
Die Ergebnisse waren verblüffend - schließlich wird nicht jeden Tag eine neue Klasse von Genen entdeckt -, aber es war nicht klar, welche Rolle diese Miniaturgene im Leben der Menschen spielen könnten.
Zu diesem Zeitpunkt beschlossen Carlo Croce und George Calin, den mysteriösen Fall des fehlenden Leukämie-Gens erneut zu untersuchen. Calin, der heute Molekularbiologe am Anderson Cancer Center der Universität von Texas ist, tippte die bekannten microRNA-Gensequenzen in seinen Computer ein und verglich sie mit dem DNA-Abschnitt, der den Krebszellen vieler CLL-Patienten fehlt. "Sie waren genau dort", erinnert er sich: Zwei microRNA-Gene befanden sich genau dort, wo das CLL-supprimierende Gen vermutet wurde.
Calin rief Croce sofort ins Labor: "Dr. Croce, das sind die Gene!"
Croce sah Calin an und blinzelte. "S ...!", Erinnert sich Calin und sagt. "Das sind die Gene!"
Calin und Croce testeten Blutproben von Leukämiepatienten und stellten fest, dass 68 Prozent wenig oder keine der beiden microRNAs enthielten, während Blutzellen von Menschen ohne Krebs viele der Moleküle enthielten. Calin und Croce waren überzeugt: Diese beiden winzigen Gene stellten microRNAs her, die Krebs unterdrückten.
"Ich war fassungslos", sagt Croce. "Wir hatten das Dogma, dass alle Krebsgene proteinkodierende Gene sind", sagt Croce. MicroRNA "erklärte eine Menge, die wir vorher nicht erklären konnten. Es veränderte die Art und Weise, wie wir das Problem betrachteten."
Calin und Croce veröffentlichten ihre Ergebnisse im Jahr 2002 - es war das erste Mal, dass irgendjemand mikro-RNAs in Erkrankungen des Menschen verwickelt hat.
Seitdem "finden wir bei jedem Krebs, den wir untersuchen, eine Veränderung in der microRNA", sagt Croce. "In wahrscheinlich jedem menschlichen Tumor gibt es Veränderungen in der microRNA."
Croce lebt in einem stattlichen Herrenhaus in Columbus 'Vorort Upper Arlington. Auf dem Küchentisch liegen Posthaufen, als wir ankommen. Croce war wochenlang nicht zu Hause, nahm an Konferenzen teil und hielt Vorträge an den National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, an der National Academy of Sciences in Washington, DC, an einem Krebstreffen in San Diego, an der Johns Hopkins University in Baltimore und an drei Sitzungen in Italien. Das Haus fühlt sich leer und unbenutzt an.
"Im Grunde ist es nur zum Schlafen da", sagt Croces Sohn Roberto, 29, später über das Haus seines Vaters. "Er parkt meistens nur seinen Besitz dort. Wenn er in der Stadt ist, ist er auf der Arbeit, oder er hängt mit mir rum." Roberto arbeitet an einem Doktor der Wirtschaftswissenschaften im Bundesstaat Ohio. (Carlo, der nie geheiratet hat, hat auch eine 12-jährige Tochter, die in Buenos Aires lebt.)
Im Haus steht die Kunst im Mittelpunkt, nicht die Wissenschaft. Croce besitzt mehr als 400 Gemälde italienischer Meister des 16. bis 18. Jahrhunderts. Er baute einen 5.000 Quadratmeter großen Flügel - insgesamt 21 Fuß hohe Decken -, um einige der größten Gemälde auszustellen.
Croce sagt, er habe sein erstes Gemälde im Alter von 12 Jahren für 100 US-Dollar gekauft. Er kauft gerne Bilder, wenn er den Verdacht hat, wer der Künstler ist, aber nicht sicher weiß. "Ich frage nie jemanden", sagt er. "Ich kaufe es einfach und dann kann ich mich irren oder ich kann recht haben." Er kaufte ein Gemälde für 11.500 USD in einer Galerie in Neapel. Er dachte, es könnte sich um einen Barockmaler namens Bartolomeo Schedoni handeln. "Ich habe ein Bild gemacht, nachdem es restauriert wurde, und es an den Experten für Schedoni geschickt. Er sagte: 'Oh ja, das ist der Schedoni.'" Das Gemälde, sagt Croce, ist wahrscheinlich das 100-fache wert, was er dafür bezahlt hat.
"Sein Kunstsammeln hat die gleiche experimentelle Neigung wie seine Wissenschaft", sagt Peter Vogt, Krebsforscher am Scripps Research Institute in La Jolla und ein Freund von Croce.
Im Laufe der Jahre hat Croce mehrere Entdeckungen patentiert und drei Unternehmen mitbegründet. Sein Labor im Bundesstaat Ohio befindet sich in den oberen beiden Etagen eines zehnstöckigen Gebäudes. Mit ca. 50 Mitarbeitern verfügt das Labor über ein Budget von ca. 5 Mio. USD pro Jahr, das mit einem kleinen Biotechnologieunternehmen vergleichbar ist. Seine Finanzierung kommt aus Bundes- und privaten Zuschüssen.
"Es gibt viele Leute, die sagen würden, dass er vollkommen erfolgreich ist, weil er eine Menge Ressourcen hat. Ich denke, es ist umgekehrt. Ich denke, er hat eine Menge Ressourcen, weil er erfolgreich ist", sagt Cavenee.
Sobald Croce einen Zusammenhang zwischen microRNAs und Krebs vermutete, stellte er Fragen: Würden Krebszellen eine andere Menge an microRNAs aufweisen als normale Zellen? Wären einige microRNAs bei bestimmten Krebsarten häufiger als andere? "Er war wirklich der erste, der diesen Sprung gemacht hat", sagt Slack über Croces frühe Wette auf microRNAs. "Es brauchte jemanden mit Carlos 'Vision und Geld, um das Feld wirklich voranzubringen."
2003 beauftragte Croce Chang-Gong Liu, damals Entwickler von Mikrochips bei Motorola, mit der Entwicklung eines Tools, mit dem das Vorhandensein von microRNAs in einer Probe von Zellen oder Geweben getestet werden kann. Mit dem als Microarray bezeichneten Tool hat Croces Labor microRNAs gefunden, die für bestimmte Krebsarten eindeutig zu sein scheinen. Für die drei bis fünf Prozent der Patienten, deren Krebs von einer unbekannten Quelle im Körper metastasiert oder verbreitet wurde, sind die Auswirkungen dieses Befundes enorm. Da das Wissen, wo der Krebs begonnen hat, ein Schlüssel für eine optimale Behandlung ist - Tumore, die in verschiedenen Geweben auftreten, reagieren auf unterschiedliche Ansätze -, können microRNAs Onkologen möglicherweise dabei helfen, die besten Behandlungen für solche Patienten zu verschreiben.
MicroRNAs können möglicherweise auch die Schwere eines Krebses abschätzen. Croce und seine Mitarbeiter stellten fest, dass die Konzentrationen von zwei microRNAs - Let-7 und mir-155 - das Überleben bei Lungenkrebspatienten vorhersagten. Die Gruppe von Croce hat auch microRNAs gefunden, die vorhersagen, ob die CLL eines Patienten aggressiv oder mild bleibt. In Zukunft kann das microRNA-Profil eines Patienten Aufschluss darüber geben, ob er sich einer aggressiven und riskanten Behandlung oder einer milderen und sichereren Behandlung unterziehen soll.
Heutzutage haben Forscher etwa 40 mit Krebs assoziierte microRNA-Gene identifiziert, darunter Brust-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebs. Wie herkömmliche Gene, die Proteine produzieren, können auch microRNA-Gene krebsfördernd sein und die Krankheit verursachen, wenn sie zu viele microRNAs produzieren. Oder sie können Krebsunterdrücker sein; Wenn sie beschädigt sind oder verloren gehen, entsteht Krebs. Darüber hinaus begannen Wissenschaftler zu verstehen, wie microRNAs mit traditionellen Krebsgenen interagieren, und enthüllten ein komplexes Netzwerk von Verbindungen, die im Verlauf der Krankheit innerhalb von Zellen aufzutreten scheinen.
Croces größte Hoffnung ist, dass eines Tages microRNAs als Therapien verwendet werden könnten. "Ich bin überzeugt, absolut überzeugt", sagt er, "dass microRNAs zu Medikamenten werden." In einigen kürzlich durchgeführten Experimenten haben er und ein Kollege Mäusen mit Leukämie oder Lungenkrebs microRNAs injiziert. Die Injektionen hätten das Krebswachstum gestoppt.
"Die Beweise dafür, dass microRNAs eine fundamentale Rolle bei Krebs spielen", sagt Slack, "sind derzeit äußerst stark und werden von Tag zu Tag stärker."
Krebs ist nicht die einzige Krankheit, bei der microRNAs als wichtige Akteure auftreten. Studien legen nahe, dass diese Miniaturgene an der Funktion des Immunsystems, Herzerkrankungen, Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit und Tourette-Syndrom beteiligt sind. Darüber hinaus gibt es eine lange Liste von Krankheiten, die genetisch bedingt zu sein scheinen, für die jedoch kein herkömmliches Gen identifiziert wurde. Thomas Gingeras, ein Genomforscher am Cold Spring Harbor Laboratory in New York, glaubt, dass einige dieser Krankheiten letztendlich mit microRNAs zusammenhängen werden. "Ich denke, das wird zweifellos der Fall sein", sagt er.
Vielleicht liegt das daran, dass die winzigen Moleküle so viel Einfluss auf den Rest des Körpers ausüben. Wissenschaftler schätzen, dass der Mensch über etwa 1.000 microRNA-Gene verfügt, die anscheinend die Aktivität von mindestens einem Viertel unserer 25.000 proteinkodierenden Gene steuern. "Wir sind erstaunt über diese Zahl und glauben, dass es ein Minimum ist", sagt Nobelpreisträger Phillip Sharp vom MIT, in dessen Labor microRNAs untersucht werden.
Kein Wunder also, dass einige Wissenschaftler sich schämen und bedauern, dass sie microRNA-Gene nicht früher gefunden haben - vor allem, weil sie grundlegende Annahmen über Gene nicht in Frage gestellt haben.
"Es war kein technologisches Problem", sagt Joshua Mendell, ein microRNA-Forscher bei Johns Hopkins. "Die Technologie, die für die Untersuchung von microRNAs erforderlich ist, unterscheidet sich nicht von der Technologie, die in den letzten Jahrzehnten verwendet wurde", sagt er. "Es war eher eine intellektuelle Barriere."
Sogar Croce bedauert trotz seines Erfolgs, dass er microRNAs nicht früher erkannt hat. In den späten 1980er Jahren verfolgte sein Team ein Krebsgen in einem DNA-Abschnitt, der keine Proteine codierte. "Also haben wir das Projekt ruiniert", sagt Croce. Jetzt weiß er, dass das Gen eine microRNA war. "Bias", sagt er, "ist eine schlechte, schlechte Sache."
Sylvia Pagán Westphal ist eine in Boston lebende Schriftstellerin, die sich auf Genetik, Biologie und Medizin spezialisiert hat.
"Wir ändern das Dogma" in Bezug auf die Meinung von Wissenschaftlern zur menschlichen DNA, sagt der Forscher George Calin (an seinem University of Texas Lab). Aber seine bahnbrechende Arbeit mit Croce begann schlecht. Es gab "nichts Schlimmeres", scherzt er. (Robert Seale) 
Es ist allgemein bekannt, dass nur ein großer Teil der DNA als Gen fungieren kann. Die Entdeckung einer übersehenen genetischen Einheit bestätigt diese Ansicht. Croce "war fassungslos." (Greg Ruffing / Redux) 
Molekularbiologe Gary Ruvkun. (Jared Leeds) 
Entwicklungsbiologe Victor Ambros. (Jared Leeds) 
Bei der Untersuchung von Mutanten eines mikroskopisch kleinen Wurms identifizierten Gary Ruvkun und Victor Ambros ein Gen, das unglaublich klein war. "Wir waren aufgeregt, etwas Neues gefunden zu haben", sagt Ambros, "und dann waren wir verwirrt." (Photo Researchers, Inc.) 
Dank kürzlich durchgeführter Studien ist klar, dass microRNAs dazu beitragen, dass einige Zellen bösartig werden (Leukämiezellen in rosa inmitten gesunder roter Blutkörperchen). Jetzt hoffen die Forscher, das genetische Material zur Verbesserung der Krebsdiagnose und -behandlung zu nutzen. (© 2009 Rektor und Besucher der University of Virginia) 
Croce (zu Hause in Ohio) kauft gern Leinwände, noch bevor er weiß, wer sie gemalt hat. "Sein Kunstsammeln hat die gleiche experimentelle Neigung wie seine Wissenschaft", sagt ein Kollege. (Greg Ruffing / Redux) 
MicroRNA at Work : Ein typisches Gen ist ein langer DNA-Abschnitt mit chemischen Basen als Sprossen in der Doppelhelix. Ein Gen kodiert für einen Boten-RNS, der den Aufbau eines bestimmten Proteins steuert. Ein microRNA-Gen kodiert für eine große Menge RNA, die an einem Teil einer Messenger-RNA haften bleibt und die Proteinassemblierung ausschaltet. (5W Infografiken)
