Es gibt Momente in der Geschichte der wissenschaftlichen Errungenschaften, die das Ende einer Ära und den Beginn einer neuen Realitätsphase für die Menschheit markieren.
Die Bedeutung dieser Wendepunkte ist manchmal leicht ersichtlich. Der erste Schritt des NASA-Astronauten Neil Armstrong auf die Mondoberfläche am 20. Juli 1969 markiert eine neue Phase der Weltraumforschung. Bei anderen Fortschritten dauert es viele Jahre, bis sich die historische Bedeutung bemerkbar macht, mit einer Wirkung, die über Jahrzehnte gewürdigt wird. Dies war bei der Entwicklung der mechanisierten Uhr des 15. Jahrhunderts und der Erfindung des Telefons im Jahre 1876 der Fall.
Die Versuche, Menschen von ihrer Krebslast zu befreien, gehen auf das Jahr 1600 v. Chr. Zurück, als die Krankheit erstmals erkannt wurde. Die Idee, das eigene Immunsystem eines Patienten zur Beseitigung aggressiver Krebserkrankungen einzusetzen, ist jedoch neu. Der Nobelpreisträger Paul Ehrlich postulierte erstmals vor über 120 Jahren, dass das Immunsystem Tumore kontrollieren könnte. Seitdem haben Forscher versucht, das Immunsystem zu stärken, um Krebs zu bekämpfen.
Diese Woche wurde James P. Allison und Tasuku Honjo der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2018 für Entdeckungen verliehen, die zu neuen Medikamenten geführt haben, die das Immunsystem aktivieren und es zur Krebsbekämpfung anregen. Diese Therapien können sogar die tödlichsten bösartigen Erkrankungen besiegen.
Allison und Honjo haben unser Verständnis dafür, wie das Immunsystem Tumorzellen erkennt, revolutioniert und einen Paradigmenwechsel in der klinischen Onkologie geschaffen, der auf absehbare Zeit wahrscheinlich die Behandlung von Krebs verändern wird.
Standardwaffen zur Bekämpfung von Krebs
Bisher waren Strahlentherapie und systemische Chemotherapie unsere besten Instrumente zur Behandlung von aggressiven Krebsarten, die über den Bereich der kurativen Chirurgie hinausgegangen sind.
Zum größten Teil töten diese Behandlungen sich schnell teilende Tumorzellen, indem sie deren DNA beschädigen oder andere essentielle zelluläre Prozesse stören. Dies hat zu den meisten signifikanten Fortschritten bei der Behandlung geführt, die wir im Hinblick auf das langfristige Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs erzielt haben.
Ich glaube, dass die Krebsimmuntherapie in Kürze den Auswirkungen von Bestrahlung und Chemotherapie bei Patienten mit Krebsdiagnose gleichkommt oder mit diesen mithalten kann.
Um die Bedeutung der Entdeckungen von Allison und Honjo zu verstehen, muss man zu schätzen wissen, dass Forscher seit einem Jahrhundert versuchen, eine starke Immunantwort gegen Tumorzellen zu entwickeln. Vor der Arbeit von Allison und Honjo glaubten die Forscher, dass aggressive Krebse unkontrolliert wuchsen, weil die Immunantwort zu schwach war. Der Konsens war, dass wenn man das Immunsystem stimulieren könnte, es reagieren und die invasiven Tumorzellen zerstören würde.
Immun-Checkpoints
Allison und Honjo machten jedoch einen entscheidenden Sprung, als sie zwei sehr wichtige und wirksame Wege - sogenannte „Immun-Checkpoints“ - identifizierten, die die Immunantwort zum Erliegen bringen können. Diese Wege hemmen T-Zellen - weiße Blutkörperchen, die mit der Zerstörung von virusinfizierten Zellen und Tumorzellen beauftragt sind - und verhindern, dass sie den Tumor „sehen“ und angreifen.
Allison und Honjo identifizierten und charakterisierten zwei unterschiedliche Proteine, CTLA-4 bzw. PD-1, die auf der Oberfläche von T-Zellen sitzen. Wenn diese Proteine mit passenden Proteinen auf Tumorzellen oder anderen Immunzellen interagieren - so wie ein Schlüssel in ein Schloss passt - fallen die T-Zellen in den „Schlafmodus“ und greifen den Tumor nicht an.
Bei vielen Krebspatienten wird durch diese CTLA-4- und PD-1-Wege die Antitumorimmunaktivität unterbrochen. Ohne Immunüberwachung wachsen und breiten sich die Tumore aus. Dies bedeutete, dass unsere frühen Versuche, das Immunsystem zu aktivieren, dem Versuch glichen, ein Auto mit auf den Boden getretenem Bremspedal zu fahren. Egal wie wir es versuchten oder aufs Gas traten, die Bremsen verhinderten jeden Fortschritt.
Die Forschung von Allison und Honjo führte jedoch zur Entwicklung eines neuen Medikamententyps: monoklonale Antikörper, die die von CTLA-4 und PD-1 kontrollierten Regulationswege blockieren. Diese Medikamente, sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren, lagern sich im Wesentlichen an die Proteine CTLA-4 und PD-1 an und verhindern, dass diese die T-Zellen abschalten. Diese neuen Antikörper-Medikamente haben zu dramatischen Tumorrückgängen geführt. Die Ergebnisse sind so beeindruckend, dass die FDA ihre Verwendung für eine Vielzahl von fortgeschrittenen Krebsarten wie metastasierendem Melanom, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Kopf- und Halskrebs und anderen Tumoren genehmigt hat.
Antikörper, die PD-1 und CTLA-4 blockieren, sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren, werden in der Krebsimmuntherapie verwendet, um Signale von Tumorzellen und anderen regulatorischen Zellen zu blockieren. Dies aktiviert das Immunsystem und führt zu einem Anstieg der T-Zellen, die dann Tumorzellen abtöten. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Hirntumor-Immuntherapieprogramm der Universität Florida, CC BY-SA) Ein neues Arsenal an Checkpoint-Inhibitoren
Die Begeisterung für die Immuntherapie bei Krebs beruht nicht zuletzt auf der Tatsache, dass diese neuen Medikamente die Behandlung von fortgeschrittenen malignen Erkrankungen revolutionieren, bei denen Chemotherapie, Operation und Bestrahlung versagt haben. Darüber hinaus ist die Krebsimmuntherapie bereits zur bevorzugten Erstbehandlung für einige Fälle von metastasiertem Melanom geworden, der tödlichsten Form von Hautkrebs. Es wird derzeit als erste Option gegenüber der herkömmlichen Chemotherapie bei anderen Krebsarten bewertet.
CTLA-4 und PD-1 stellen nur die ersten beiden gut charakterisierten Immun-Checkpoints unter einer wachsenden Liste von Zielen dar, die auf Immunzellen identifiziert wurden und als wichtig für die Modulation der T-Zell-Tumor-Bekämpfung angesehen werden.
Es gibt mehr als ein Dutzend Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die bereits in die klinische Entwicklung eingetreten sind, und es gibt endlose Möglichkeiten, diese neuen Inhibitoren mit solchen zu kombinieren, von denen bereits gezeigt wurde, dass sie das klinische Ansprechen bei behandelten Patienten verbessern.
Die Risiken einer Freisetzung des Immunsystems
Die Immuntherapie ist zwar ein Durchbruch, jedoch nicht ungefährlich für den Patienten. Das Lösen der Bremsen des Immunsystems kann für mit Medikamenten behandelte Patienten unerwünschte und teilweise tödliche Folgen haben. Die tödliche Kraft des Immunsystems ist streng reguliert, um normale Zellen vor Angriffen zu schützen, die kritische Gewebe schädigen können. Das Entfernen der Bremsen mit Immun-Checkpoint-Hemmern kann zu schädlichen Entzündungen in Haut, Darm, Herz, Lunge und anderen lebenswichtigen Organen führen. Diese Risiken können sich addieren, wenn diese wirksamen Inhibitoren kombiniert werden. Die langfristigen Nebenwirkungen der Hemmung des Immun-Checkpoints sind nicht vollständig geklärt.
Während die klinischen Reaktionen auf diese Behandlungen dramatisch sein können, werden langfristige Tumorregressionen nur in einer Minderheit (in der Regel weniger als 20 bis 30 Prozent, abhängig vom Tumortyp) der behandelten Patienten erreicht. Auch die Verwendung der PD-1- und CTLA-4-Checkpoint-Inhibitoren hat sich nicht bei allen Tumortypen als wirksam erwiesen. In unseren eigenen Studien zu bösartigen Hirntumoren haben meine Kollegen und ich einzigartige Eigenschaften identifiziert, die sie resistent gegen Immuntherapien machen, und Strategien zur Überwindung dieser Therapieresistenz entwickelt.
Wir haben also noch viel zu lernen und erheblichen Verbesserungsbedarf, um die Vorteile der Immuntherapie für alle Patienten zu maximieren. Dennoch haben wir mit einem beschleunigten Fortschritt in der Onkologie-Behandlung definitiv eine neue Ära der klinischen Medizin eingeleitet.
Bei mehr als jeder dritten Person wird im Laufe ihres Lebens Krebs diagnostiziert. Trotz unserer kontinuierlichen Fortschritte in der Krebsprävention und Früherkennung wird ein erheblicher Teil dieser Personen mit fortgeschrittenen Krankheiten konfrontiert sein. Angesichts der anhaltenden raschen Fortschritte, die auf den bahnbrechenden Entdeckungen von Allison und Honjo aufbauen, ist es immer wahrscheinlicher, dass sich das eigene Immunsystem eines Patienten als die wirksamste Strategie und letzte Verteidigung gegen eine fortschreitende und unerbittliche Bösartigkeit erweist.
Dieser Artikel wurde ursprünglich auf The Conversation veröffentlicht.
Duane Mitchell, Professor für Neurochirurgie, Universität von Florida
