Dengue-Fieber, ein von Mücken übertragenes Virus, infiziert jedes Jahr rund 50 Millionen Menschen und tötet 22.000 Menschen. Ausbrüche in Indien und Taiwan führten in diesem Jahr zu Tausenden von Infektionen und einigen Dutzend Todesfällen. Es gibt keine Behandlung für Dengue-Fieber und keinen Impfstoff, der vollständig wirksam ist.
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Zwei Wissenschaftlerteams, eines an der University of Queensland in Australien und das andere an der University of California in Berkeley, glauben, das Geheimnis der Dengue-Virulenz entdeckt zu haben: ein einzelnes Protein, das als nichtstrukturelles Protein 1 oder NS1 bezeichnet wird und sich wie die von freigesetzten Gifte verhält bakterielle Infektionen. Die Studien sind in der Ausgabe dieser Woche von Science Translational Medicine .
Zu den Dengue-Symptomen zählen Fieber, Hautausschlag, Muskelschmerzen und eine Schädigung der Blutgefäße, wodurch Plasma austritt. In schweren Fällen kann der Flüssigkeitsverlust tödlich sein und die Krankheit in ihrer schwerwiegendsten Form kann zu hämorrhagischem Dengue-Fieber werden, das Übelkeit, Erbrechen und Blutungen oder Blutergüsse unter der Haut verursacht.
Die meisten Menschen erholen sich einfach und sind dann gegen einen der vier Virusstämme immun. Es war jedoch nicht klar, wie die hämorrhagische Form der Krankheit den Schaden verursachte, der die Patienten tötete. "Hauptsächlich geht es darum, dass Ihre Kapillaren und Ihr Kreislaufsystem undicht werden", sagt Eva Harris, Professorin für Infektionskrankheiten und Virologie und Leiterin des Berkeley-Teams der University of California. "Wenn die Flüssigkeiten nicht aufgefüllt werden, geraten Sie in einen dekompensierten Schock."
Paul Young, Professor an der School of Chemistry and Biosciences der University of Queensland, und sein Team fanden den Mechanismus, nach dem NS1 funktioniert, während Harris 'das Protein selbst isolieren und zur Impfung von Mäusen verwenden konnte.
Dengue war nicht immer so ein Problem; vor einem jahrhundert war es auf wenige orte in den tropen beschränkt. Der Zweite Weltkrieg änderte dies, weil die Mücke Aedes aegypti auf Frachtschiffen in die ganze Welt transportiert wurde. Wo früher Dengue-Fieber bestimmte Tiere brauchte, um sich auszubreiten, stützt es sich jetzt auf Menschen. Young merkte an, dass Menschen effektiv ein Vektor für Dengue-Fieber bei Mücken sind. Aedes aegypti brütet gerne in kleinen stillen Gewässern - Kinderbecken, Mülleimerdeckel und sogar den Boden eines Badezimmers. Auch die Weibchen beißen viel.
Wissenschaftler vermuteten bereits, dass schwere Fälle durch eine überaktive Immunantwort verursacht wurden. Dengue-Fieber vermehrt sich wie alle Viren, indem es die Maschinerie der Wirtszellen übernimmt. Im Fall von Dengue sind es Zellen, sogenannte dendritische Zellen, die den Körper auf eine Infektion aufmerksam machen. Die Infektion regt die Zellen an, Zytokine zu produzieren, kleine Proteine, die Teil der Entzündungsreaktion sind. Das ist normalerweise nicht tödlich.
Eine zweite Infektion mit einem anderen Dengue-Stamm führt jedoch zu einer Fehlleitung des Immunsystems. Antikörper aus der ersten Infektion heften sich an den neuen Dengue-Stamm, weil er genauso aussieht wie der erste. Der neue Stamm unterscheidet sich jedoch geringfügig, sodass die Antikörper das Virus nicht vollständig neutralisieren können. Stattdessen lassen sie das Virus an die T-Zellen anhaften, die es normalerweise abtöten würden, wodurch sich das Virus weiter ausbreitet und die Viruslast auf den Patienten steigt.
Diese Animation erklärt, wie Krankheiten wie Dengue-Fieber übertragen werden. Bildnachweis: C. Schaffer / AAAS.Das Ergebnis ist eine stärkere Zytokinproduktion. Eine der Funktionen von Zytokinen besteht darin, die Blutgefäßwände durchlässiger zu machen, und Überproduktion macht sie undicht. Dies ist der Grund, warum Zweitinfektionen häufig zu schweren Formen der Krankheit und zu Blutungen führen. Winzige Blutflecken erscheinen auf der Haut des Patienten und größere Blutflecken sammeln sich unter der Haut an.
Das Rätsel war, welches bestimmte Protein beteiligt war und wie es wirkte. Hier kam Youngs Team ins Spiel. In den frühen 2000er Jahren hatte das Team eine Methode entwickelt, um Dengue-Fieber durch Messung der Konzentrationen des NS1-Proteins im Blutkreislauf zu testen.
"In einer Studie in Thailand stellten wir fest, dass Patienten mit hohem NS1-Spiegel häufiger an schweren Krankheiten erkranken. Wir dachten, es handele sich nur um einen Marker für eine Virusinfektion", so Young. "Aber dann haben wir gefragt, ob es selbst eine direkte Wirkung hat."
Sie beschlossen, NS1 genauer zu betrachten. Dann stellten sie fest, dass es an ein anderes Molekül bindet, den so genannten toll-like Rezeptor 4 (TLR4). Dadurch kann es sich mit den Zellen in den Blutgefäßwänden verbinden, die als Endothelzellen bezeichnet werden. NS1 stimulierte auch Immunzellen, Zytokine freizusetzen - die überaktive Entzündungsreaktion. NS1 wirkte sehr ähnlich wie ein bakterielles Toxin.
Laut Young bedeutet der Befund von NS1, dass zur Behandlung von Dengue-Fieber möglicherweise vorhandene Medikamente verwendet werden können. Einige Versionen von denen, die beispielsweise Sepsis behandeln, könnten funktionieren.
NS1 aktiviert direkt Mausmakrophagen und menschliche Immunzellen über den angeborenen Immunrezeptor TLR4. Sekretiertes NS1 induzierte einen dosisabhängigen Anstieg entzündungsfördernder Zytokine, wodurch die Integrität der Endothelzellmonolayer gestört und ein Gefäßleck verursacht wurde. Die Blockade von TLR4 durch einen Antagonisten oder einen Antikörper gegen NS1 bewahrte die Endothelintegrität und hemmte ein Gefäßleck. (H. McDonald / Wissenschaftliche Translationale Medizin) Die nächste Frage war, ob man damit aufhören könnte. Harris 'Team untersuchte die Rolle von NS1 bei Dengue-Infektionen direkter. Sie experimentierten an Mäusen, infizierten sie mit Dengue-Fieber und dann mit dem Protein selbst. Sie verwendeten NS1 aus allen vier Dengue-Stämmen.
Die Forscher fanden heraus, dass die Mäuse in beiden Fällen Antikörper entwickelten. Sie entdeckten auch, dass NS1 von sich aus dazu führen kann, dass die Blutgefäße Flüssigkeit auslaufen. "Wir dachten, dass das Protein möglicherweise eine Rolle beim Austreten von Blutgefäßen spielt", sagt Harris.
Mäuse, denen eine kleine Menge von NS1 verabreicht wurde, die eine Immunantwort zeigten, schienen vor dem Virus geschützt zu sein. Der Grund, sagt Harris, ist, dass die Antikörper eher an das Protein selbst als an einen spezifischen Virusstamm binden und das von allen vier Dengue-Stämmen produzierte NS1 gleich ist.
Der Schutz gegen das Virus war bei den verschiedenen Dengue-Stämmen (DENV1, DENV2, DENV3 und DENV4) nicht zu 100 Prozent gegeben. In ihrer Studie stellte Harris 'Team fest, dass der Schutz vor diesem Stamm bei der Inokulation mit dem NS1 von DENV2 100 Prozent betrug. Es war 75 Prozent von DENV1 und 60 Prozent von DENV3 und DENV4.
Anschließend testeten sie das Protein und das Virus in Kultur an menschlichen Lungenendothelzellen. Sie stellten fest, dass NS1 die Zellen nicht schädigen konnte, wenn das TLR4-Protein blockiert war - ein weiterer Beweis dafür, dass NS1 beim Menschen eine Gefäßleckage verursacht.
Harris merkt an, dass ihre Arbeit, zusammen mit den Ergebnissen von Youngs Team, dass TLR4 Dengue-Fieber mit anderen Zellen verknüpft, wichtige Erkenntnisse bietet. "Wenn wir gegen TLR4 vorgehen können, haben wir eine neue Art der Therapie", sagt sie zusätzlich zu einem Impfstoff.
Es gibt noch viel zu tun, sagt sie. Obwohl sie wissen, dass NS1 der Schuldige ist, ist noch nicht klar, welches spezifische Stück NS1 die richtigen Antikörper erzeugt und Zellen schädigt. Sie stellt fest, dass das West-Nil-Virus auch NS1 hat und sich anders verhält. "NS1 hat eine ganze Reihe von Rollen, die nicht gut verstanden werden", sagt sie.
Das heißt, die neue Arbeit könnte eine weitere Waffe für Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens sein, um die Krankheit zu kontrollieren. Die üblichen Methoden konzentrieren sich auf die Bekämpfung der Mücke.
Die Gruppen von Young und Harris sind nicht die einzigen, die an Dengue-Fieber arbeiten. Sanofi Pasteur, ein Unternehmen, das Impfstoffe entwickelt, herstellt und liefert, verfügt über einen neuen Impfstoff, der in einer Reihe von Ländern registriert ist. Die Genehmigung zur Nutzung könnte in den nächsten Monaten erfolgen, sagt Susan Watkins, Senior Director of Communications. Der Sanofi-Impfstoff verwendet ein abgeschwächtes Virus (eigentlich ein Gelbfieber-Virus mit einem Dengue-Mantel).
Einer Studie des New England Journal of Medicine zufolge schützte der Sanofi-Impfstoffkandidat im Durchschnitt 66 Prozent der Freiwilligen ab 9 Jahren vor allen vier Dengue-Stämmen und 93 Prozent vor der schweren Form der Krankheit. Der Sanofi-Impfstoff bietet jedoch nicht bei allen vier Stämmen den gleichen Schutz - bei einem Typ war er nur zu 42 Prozent wirksam, bei einem anderen zu 77 Prozent.
Ein weiterer Vorteil der Verwendung von NS1 als Basis für einen Impfstoff besteht darin, dass das Virus überhaupt nicht verwendet wird. "Die FDA wäre glücklicher, wenn wir Teile des Proteins, die Krankheiten verursachen, ausschalten und diejenigen zurücklassen könnten, die Schutz bieten", sagt Harris.
