Seit jeher nutzen Winzer, Brauer und Bäcker die Fermentationseigenschaften von Hefe, um Brot zu ziehen und alkoholische Getränke zu produzieren. Jetzt hat ein Team von Wissenschaftlern der Stanford University diese Renaissance-Mikrobe für einen einzigartigen Zweck gentechnisch verändert: das Abpumpen von Opiat-Schmerzmitteln.
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Es ist zwar unwahrscheinlich, dass Sie bald Opiate in Ihrer örtlichen Mikrobrauerei finden, aber die Ergebnisse sind vielversprechend, da sie den Herstellungsprozess für diese Medikamente beschleunigen und Türen für die Entdeckung neuer Medikamente öffnen.
„Viele unserer Medikamente werden von der Biotechnologie in die Produktion verlagert“, sagt die Studienautorin Christina Smolke, Professorin für Bioingenieurwesen bei Stanford. "Pflanzen machen eine wirklich ausgefeilte Biochemie, um diese Verbindungen herzustellen, aber die Herausforderung ist, dass sie es nicht unbedingt effizient machen."
In der Vergangenheit wurden alle Opiatschmerzmittel aus dem Schlafmohn gewonnen, der legal in Ländern wie Australien, Europa und Indien angebaut und in Produktionszentren geliefert wird. Die Pflanzenstoffe werden dann isoliert, raffiniert und in einem Prozess, der ein Jahr oder länger dauern kann, in verschreibungspflichtige Medikamente umgewandelt.
Wie jedes andere pflanzenabhängige Produkt können Opiate Schädlingsbefall, Trockenheit, Klimaveränderungen und anderen Variablen ausgesetzt sein, die die Herstellung bekannter Arzneimittel wie Morphin, Codein, Oxycodon und Hydrocodon (besser bekannt unter dem Markennamen Vicodin) einschränken können ). Angesichts dieser Einschränkungen wollten die Forscher den gesamten Anbau- und Herstellungsprozess zu einem einzigen Bioreaktor zusammenfassen, der in wenigen Tagen Schmerzmittel produzieren kann.
„Wir wollten zeigen, dass man einen Prozess, der traditionell sowohl auf die biologische als auch auf die chemische Synthese verteilt ist, vollständig in einen Syntheseweg in Hefen integrieren kann“, sagt Smolke.
Es gab ermutigende Präzedenzfälle für die Entwicklung pflanzlicher Arzneimittel unter Verwendung der synthetischen Biologie. Im Jahr 2006 wurde das aus dem süßen Wermutbaum stammende Malariamedikament Artemisinin erfolgreich aus gentechnisch veränderten Hefezellen hergestellt. Dieser Biosynthesevorgang nahm rasch zu - Artemisinin aus Hefe macht derzeit etwa ein Drittel des weltweiten Angebots aus. Anfang dieses Jahres hat ein Team von UC Berkeley Bierhefe entwickelt, um einen der Bausteine für Morphium herzustellen.
Um ihre Hefe auf dem biochemischen Weg zu Opiaten zu bewegen, mussten die Stanford-Forscher zunächst jeden enzymaktivierten Schritt in der Synthesekette, der Tyrosin, eine Aminosäure, die die Hefe aus Zucker herstellt, in Thebain umwandelt, zerlegen und genetisch neu erzeugen Vorläufer für viele gängige Opioid-Schmerzmittel. Die Wissenschaftler könnten dann die Gene einfügen, die notwendig sind, um Thebain in Hydrocodon umzuwandeln. Nach all diesen biochemischen Bauarbeiten stieß das Team jedoch auf eine technische Hürde: Es war nicht möglich, eine ausreichende Menge an Opioid-Produkten herzustellen. Sie stellten fest, dass die Hefe die Anweisungen für die Herstellung des Proteins falsch interpretierte, um ein Schlüsselstadium in der Produktionslinie zu erreichen.
„Wir mussten dann die Anweisungen für die Herstellung des Proteins durch Hefe umschreiben, damit die Funktionsweise der Pflanze genauer modelliert werden konnte“, sagt Smolke. Am Ende des Prozesses hatten die Forscher die Hefezellen mit 23 neuen Genen aus einer Vielzahl von Organismen rekonstruiert, darunter mehrere Pflanzenarten, Ratten und Bakterien. Sogar jetzt ist der Gesamtprozess jedoch zu ineffizient und erfordert mehr als 4.400 Gallonen Hefe, um eine einzelne Dosis Hydrocodon zu produzieren.
„Nach unseren Schätzungen müssten wir die Effizienz des Prozesses um das 100.000-fache verbessern, um für die kommerzielle Produktion bereit zu sein“, sagt Smolke, dessen Team die Ergebnisse diese Woche in Science berichtet . "Aber wir glauben, dass dies machbar ist und haben diese Arbeit bereits begonnen."
Die Autoren weisen auf einige Vorteile hin, die sich aus der Optimierung ihres Prozesses ergeben würden. Erstens würde dies die Herstellungskosten für Opiate erheblich senken und Möglichkeiten schaffen, die geschätzten 5, 5 Milliarden Menschen zu erreichen, die nur eingeschränkten Zugang zu Schmerzmedikamenten haben. Und da es sich um einen vollständig in sich abgeschlossenen Prozess handelt, kann er überall stattfinden. Dadurch werden die Abhängigkeiten von Geografie und Klima beseitigt und gleichzeitig eine stärkere Eindämmung und Qualitätskontrolle ermöglicht. Die integrierte Hefesynthese gibt auch Land für andere Arten der Landwirtschaft frei: Der Anbau von Zuckerrohr zur Hefefütterung nimmt weitaus weniger Landfläche ein als die für die Mohnzucht erforderliche.
Der vielleicht größte Vorteil dieser Technologie liegt in der Flexibilität, neue Arzneimittel zu erforschen, die wirksamer sind und weniger Nebenwirkungen haben.
"Die Leute arbeiten an sehr interessanten Alternativen zu konventionellen Opiaten", sagt Kenneth Oye, außerordentlicher Professor für Politikwissenschaft und technische Systeme am Massachusetts Institute of Technology. "Der große Vorteil der Umstellung von traditionellen Produktionstechniken auf diese Synthesewege für Hefe besteht darin, dass die Synthesewege viel einfacher modifiziert werden können und die Synthese neuer Verbindungen erleichtert wird."
Die Erleichterung der Herstellung von Opiaten ist jedoch mit wichtigen Sicherheits- und Missbrauchsaspekten verbunden.
"Ich glaube nicht, dass die Belastung, die von Christina Smolkes Labor entwickelt wurde, eine große Bedrohung für die öffentliche Gesundheit und Sicherheit darstellt", sagt Oye. Tatsächlich hat Smolke kürzlich die Lebensfähigkeit ihres Stammes unter hausgebrauten Bedingungen getestet und festgestellt, dass er keine Opiate produziert. „Aber wenn jemand einen Hefestamm mit einem Weg entwickelt, der mit hoher Effizienz von Glukose zu Heroin führt, dann hat er ein Problem. Eine solche Sorte könnte das Potenzial für selbstgebraute Opiate haben. “
Oye weist auch darauf hin, dass die Kontrolle der Verteilung extrem schwierig wäre, wenn ein solcher Hefestamm entwickelt würde. "Dies ist etwas, das ziemlich leicht reproduziert werden könnte und schwer zu enthalten oder zu erinnern wäre", sagt er. Er ist der Ansicht, dass ein frühzeitiger Dialog unerlässlich ist, um sichere technische und politische Vorsichtsmaßnahmen zu gewährleisten, z. B. dass technische Hefestämme von schwer erhältlichen Nährstoffen abhängig sind, Marker eingesetzt werden, die bei der Erkennung helfen könnten, und die Laborsicherheit erhöht wird. „In vielen Fällen sind Ihre Möglichkeiten zur Risikominderung nach Abschluss der Arbeiten begrenzt“, sagt Oye.
Smolke stimmt dem zu und fügt hinzu: „Ich glaube, es muss einen offenen Beratungsprozess geben, um die wahren Bedenken zu erörtern und Strategien zur Minderung dieser Risiken zu entwickeln. Es hängt nicht nur von der Technologie ab, sondern auch von den politischen Entscheidungsträgern, den Strafverfolgungsbehörden und der medizinischen Gemeinschaft. Und wenn diese Forschung eine Diskussion darüber anstößt, denke ich, dass das wirklich wichtig ist. “
