KÖNNTE EINE IMMUNTHERAPIE DEN WEG ZUR KREBSBEKÄMPFUNG WEISEN?

Am Morgen des 24. Juni 2014, einem Dienstag, erwachte Vanessa Johnson Brandon früh in ihrem kleinen Backsteinhaus in North Baltimore und fühlte sich sehr krank. Zuerst dachte sie, sie hätte eine Lebensmittelvergiftung, aber nach stundenlangen Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall rief sie ihre Tochter Keara Grade an, die bei der Arbeit war. "Ich habe das Gefühl, ich verliere es", sagte die Frau, die alle Miss Vanessa nannten. Keara bat sie, einen Krankenwagen zu rufen, aber ihre Mutter wollte warten, bis ihr Ehemann Marlon nach Hause kam, damit er sie in die Notaufnahme fahren konnte. Dort machten die Ärzte einen CT-Scan, bei dem eine große Masse in ihrem Dickdarm sichtbar wurde.

Eine Heilung innerhalb: Wissenschaftler, die das Immunsystem entfesseln, um Krebs zu töten

Dieses Buch basiert ausschließlich auf Interviews mit den Ermittlern und handelt von den Pionieren der Immunonkologie. Es ist eine Geschichte von Misserfolg, Auferstehung und Erfolg. Es ist eine Geschichte über Wissenschaft, es ist eine Geschichte über Entdeckung, Intuition und List. Es ist ein Blick in das Leben und die Gedanken einiger der begabtesten medizinischen Wissenschaftler der Welt.

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Die Familie sammelte Spenden, damit Stanley alle zwei Wochen mit seiner Mutter in ein Flugzeug nach Chicago steigt, sie nach Zion fährt und drei Tage lang bei ihr im örtlichen Country Inn & Suites Hotel für eine ambulante Chemotherapie bleibt. Es fühlte sich wie eine Wiederholung ihrer Behandlung in Baltimore an - schlimmer, da die Medikamente nicht in ihrem Schlafzimmer, sondern in einem Hotel abgegeben wurden und die Chemotherapie Nervenschäden verursachte, die zu Schmerzen, Kribbeln und Taubheit in Miss Vanessas Armen und Beinen führten. Und dann, im Mai 2016, sagte auch der Arzt aus Illinois, dass er nichts mehr für sie tun könne. Wenigstens bot er einen Hoffnungsschimmer an: „Gehen Sie und machen Sie eine klinische Studie.“ Wochen später hofften Miss Vanessa und Keara verzweifelt auf eine Behandlung mit Mistel. Sie nahmen an einer Informationsveranstaltung bei einem Ramada teil, in der die krebsbekämpfenden Eigenschaften des Pflanzenextrakts gepriesen wurden. Aber als sie erfuhren, dass die Einschreibung 5.000 US-Dollar kosten würde, gingen sie niedergeschlagen hinaus.

Schließlich stolperte Miss Vanessas Ehemann auf eine Website für eine klinische Studie, die legitim zu sein schien, etwas, das gerade am Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel-Institut für Krebsimmuntherapie in der Nähe ihres Hauses durchgeführt wurde. Diese neue Behandlungsoption beinhaltete eine Immuntherapie, die sich deutlich von allem unterschied, was sie durchgemacht hatte. Anstatt einen Tumor mit einer Chemotherapie zu vergiften oder durch Bestrahlung zu zappen, tötet die Immuntherapie Krebs von innen heraus und rekrutiert das körpereigene natürliche Abwehrsystem, um die Arbeit zu erledigen. Es gibt verschiedene Ansätze, einschließlich personalisierter Impfstoffe und speziell entwickelter Zellen, die in einem Labor gezüchtet werden. (Siehe „Ein Krebsimpfstoff?“ Und „Ein DNA-basierter Angriff“.)

Die Studie in Hopkins umfasste eine Art Immuntherapie, die als Checkpoint-Inhibitor bekannt ist und die Kraft der besten Waffe des Immunsystems freisetzt: die T-Zelle. Zu dem Zeitpunkt, als Miss Vanessa anrief, hatten bereits andere Studien den Wert von Checkpoint-Hemmern bewiesen, und die Food and Drug Administration hatte vier von ihnen für die Anwendung bei mehreren Krebsarten zugelassen. Die Hopkins-Forscher suchten nach einer neuen Möglichkeit, eines dieser Arzneimittel zu verwenden, das bei den meisten Patienten überhaupt nicht funktionierte, bei einigen jedoch hervorragend funktionierte. Ihre Studie sollte frühere Ergebnisse bestätigen, die fast zu gut erschienen waren, um wahr zu sein.

"Mit dem allerersten Patienten, der auf dieses Medikament angesprochen hat, war es erstaunlich", sagt Dung Le, ein geradliniger Hopkins-Onkologe mit langen dunklen Haaren und einer lebhaften Energie. Der größte Teil ihrer Forschung war an schwer kranken Patienten durchgeführt worden; Sie war es nicht gewohnt, dass ihre experimentellen Behandlungen viel Gutes taten. "Wenn Sie mehrere Antworten sehen, werden Sie sehr aufgeregt."

Am Bloomberg-Kimmel-Institut werden Zellen für die Immuntherapieforschung eingesetzt. (Greg Kahn)

Der wissenschaftliche Mitarbeiter Shuming Chen und die Laborleiterin Tracee McMiller ziehen Kartons mit den gefrorenen Zellen aus Bottichen mit flüssigem Stickstoff. (Greg Kahn)

Annie Wu, eine Doktorandin am Bloomberg-Kimmel-Institut, untersucht gefärbte Pankreastumorzellen von Mäusen. (Greg Kahn)

Kühlschränke lagern Materialien aus laufenden Forschungen. (Greg Kahn)

Melanomzellen werden im Bloomberg-Kimmel-Labor von Topalian mikroskopisch untersucht. (Greg Kahn)

Labortechniker und Doktoranden analysieren Tumorzellen am Bloomberg-Kimmel-Institut für Krebsimmuntherapie im Johns Hopkins Hospital. (Greg Kahn)

Die Doktorandin Annie Wu untersucht Pankreastumorzellen von Mäusen in einem Labor am Bloomberg-Kimmel-Institut für Krebsimmuntherapie. (Greg Kahn)

Der leitende Forschungsspezialist James Leatherman verwendet das Gen-Editing-Tool Crispr, um Zellen im Johns Hopkins Hospital zu manipulieren. (Greg Kahn)

Forscher bereiten in einer Einrichtung des Bloomberg-Kimmel-Instituts für Krebsimmuntherapie Impfstoffe gegen Krebs vor. (Greg Kahn)

Als Miss Vanessa im August 2016 zum ersten Mal nach Le kam, erklärte der Arzt, dass sich nicht jeder Patient mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs für die Studie qualifiziert habe. Die Ermittler suchten nach Personen mit einem bestimmten genetischen Profil, von dem sie glaubten, dass es am meisten profitieren würde. Es war ein langer Schuß - nur etwa eine von acht Personen würde die Rechnung tragen. Wenn sie die richtige DNA hätte, könnte sie sich dem Prozess anschließen. Wenn sie das nicht tat, würde sie woanders suchen müssen.

Ungefähr eine Woche später war Miss Vanessa in ihrer Küche, einem fröhlichen Raum mit leuchtend gelben Schränken, als ihr Telefon klingelte. Die Anrufer-ID zeigte eine Hopkins-Nummer an. "Ich wollte nicht, dass Sie jemand anderes als ich anruft", sagte der leitende Ermittler der Studie, Daniel Laheru. Er hatte eine gute Nachricht: Ihre Gene „stimmten perfekt überein“ mit den Kriterien für die klinische Studie. Er sagte ihr, sie solle sofort hereinkommen, damit sie die Blutuntersuchung erledigen, die Papiere unterzeichnen und die Behandlung beginnen könnten. Fräulein Vanessa erinnert sich: "Ich habe so heftig geweint, dass ich Sterne gesehen habe."

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Die Studie war Teil einer Reihe vielversprechender Entwicklungen in der Immuntherapie - ein offensichtlicher Erfolg über Nacht, der in der Tat mehr als 100 Jahre gedauert hat. In den 1890er Jahren machte ein New Yorker Chirurg namens William Coley eine verblüffende Beobachtung. Er suchte in medizinischen Unterlagen nach etwas, das ihm helfen würde, das Sarkom zu verstehen, ein Knochenkrebs, der kürzlich einen jungen Patienten getötet hatte, und stieß auf den Fall eines Anstreichers mit einem Sarkom im Nacken, das trotz mehrfacher Operationen, die entfernt werden mussten, immer wieder auftauchte es. Nach der vierten erfolglosen Operation entwickelte der Anstreicher eine schwere Streptokokkeninfektion, von der die Ärzte glaubten, dass sie ihn mit Sicherheit töten würde. Er überlebte nicht nur die Infektion, sondern als er sich erholte, war das Sarkom praktisch verschwunden.

Coley grub tiefer und fand nach einer Streptokokkeninfektion einige andere Fälle von Krebsremission. Er schloss - fälschlicherweise stellte sich heraus - dass die Infektion den Tumor getötet hatte. Er setzte sich für diese Idee ein und gab etwa 1.000 Krebspatienten Streptokokken-Infektionen, die sie schwer krank machten, von denen sie jedoch, wenn sie sich erholten, manchmal krebsfrei hervorgingen. Er entwickelte schließlich ein Elixier, Coley's Toxins, das zu Beginn des 20. Jahrhunderts weit verbreitet war, aber bald als Bestrahlungsmittel in Ungnade fiel. Dann begann die Chemotherapie, einige Erfolge bei der Behandlung von Krebs zu erzielen.

Dann, in den 1970er Jahren, schauten Wissenschaftler auf Coleys Forschungsergebnisse zurück und stellten fest, dass es sich nicht um eine Infektion handelte, die den Tumor des Anstreichers getötet hatte. Es war das Immunsystem selbst, das durch die bakterielle Infektion stimuliert wurde.

In einem gesunden Körper aktivieren T-Zellen ihre Waffen, wenn das Immunsystem etwas anderes oder fremdes erkennt. Dies kann ein Virus, ein Bakterium, eine andere Art von Krankheitserreger, ein transplantiertes Organ oder sogar eine Streukrebszelle sein. Der Körper erzeugt kontinuierlich mutierte Zellen, von denen einige möglicherweise krebserregend werden können. Derzeit wird jedoch davon ausgegangen, dass das Immunsystem sie zerstört, bevor sie in Besitz genommen werden können.

Als die Wissenschaftler das krebsbekämpfende Potenzial des Immunsystems erkannten, suchten sie nach Wegen, um es in Gang zu bringen. Sie hofften auf eine weniger schädliche Behandlung als die Chemotherapie, bei der häufig Gifte zum Einsatz kommen, deren Heilung möglicherweise schlechter ist als die Krankheit . Dieser immunbasierte Ansatz sah auf Papier und bei Labortieren gut aus und zeigte bei Menschen vielversprechende Ergebnisse. Zum Beispiel machten Steven Rosenberg und seine Kollegen vom National Cancer Institute des National Institutes of Health Schlagzeilen, als sie die weißen Blutkörperchen eines Patienten entfernten, sie im Labor mit der als Interleukin-2 bekannten Komponente des Immunsystems aktivierten und die Krebsbekämpfung auslösten Zellen zurück in den Patienten in der Hoffnung, den Körper zu stimulieren, um eine bessere Versorgung mit krebsbekämpfenden Zellen zu erreichen. Rosenberg landete auf dem Cover von Newsweek, wo er gefeiert wurde, weil er kurz vor einer Krebsbehandlung stand. Das war im Jahr 1985. Die FDA hat Interleukin-2 für Erwachsene mit metastasierendem Melanom und Nierenkrebs zugelassen. Die Immuntherapie blieb jedoch jahrzehntelang am Rande des Geschehens, da die Patienten weiterhin Chemotherapie und Bestrahlung durchliefen. „Wir heilen seit vielen, vielen Jahren Krebs bei Mäusen. . . Das Versprechen wurde jedoch lange Zeit von Menschen nicht eingehalten “, sagt Jonathan Powell, stellvertretender Direktor des Bloomberg-Kimmel-Instituts bei Hopkins.

Dung Le, ein produktiver Forscher, war 2017 Autor von acht Studien. Zwei von ihnen befassten sich mit Arthritis, einer möglichen Nebenwirkung von Checkpoint-Hemmern. (Greg Kahn)

In der Tat haben viele Krebsexperten im Laufe des nächsten Jahrzehnts das Vertrauen in den Ansatz verloren. "Niemand hat an Immuntherapie geglaubt, außer unserer eigenen Gemeinschaft", sagt Drew Pardoll, Direktor des BKI. Der Mangel an Unterstützung war frustrierend, aber Pardoll sagt, dass es eine heilsame Wirkung hatte: Es machte die Immuntherapie kollegialer und weniger rückenbissig als viele andere Bereiche der Wissenschaft. „Wenn du ein bisschen geächtet bist, ist das nur ein natürlicher Teil der menschlichen Natur ... um zu sagen:‚ Nun, sieh mal, unser Feld wird tot sein, wenn wir nicht zusammenarbeiten, und das sollte nicht so sein Es geht nicht um Einzelpersonen «, sagte Pardoll. Er nennt die jüngste Explosion von Erfolgen "eine Art Rache der Nerds ".

In Übereinstimmung mit diesem kooperativen Geist haben Immuntherapieforscher aus sechs konkurrierenden Institutionen eine Cover-Band namens CheckPoints gegründet, die auf dem jährlichen Treffen der American Society of Clinical Oncology und an anderen Orten auftritt. Der Mundharmonikaspieler der Band, James Allison vom MD Anderson Cancer Center in Houston, hat mit seiner Arbeit an Checkpoint-Hemmern 1996 in Berkeley dazu beigetragen, die Immuntherapie auf den aktuellen Kurs zu bringen. Er war der erste, der nachwies, dass die Blockierung des Checkpoints CTLA-4 (Abkürzung für „cytotoxic T-Lymphocyte Antigen“) mit einem Antikörper eine Antitumorreaktion auslösen würde. Nachdem Allison das erste Kontrollpunktsystem demonstriert hatte, sagte Pardoll: „Wir hatten molekulare Ziele. Vorher war es eine Blackbox. “

Das Checkpoint-System funktioniert einfach, wenn es richtig funktioniert: Wenn ein Eindringling entdeckt wird, vermehren sich T-Zellen. Invader ist zerstört, T-Zellen sind deaktiviert. Wenn T-Zellen aktiv bleiben, ohne dass ein Eindringling oder eine Schurkenzelle kämpft, können sie Kollateralschäden am körpereigenen Gewebe verursachen. Das Immunsystem enthält also einen Bremsmechanismus. Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zellen suchen nach Bindungspartnern auf der Oberfläche anderer Zellen, was darauf hinweist, dass diese Zellen gesund sind. Wenn diese Rezeptoren die Proteine finden, nach denen sie suchen, schalten sie die T-Zellen aus, bis sie einen neuen Eindringling entdecken.

Krebszellen können ihren Schaden teilweise dadurch anrichten, dass sie diese Kontrollpunkte kooptieren - und so das Immunsystem durch Aktivieren der Bremsen hacken. Dadurch werden die T-Zellen impotent und die Krebszellen können ungehindert wachsen. Jetzt überlegen Wissenschaftler, wie sie Firewalls einrichten können, die die Hacker blockieren. Checkpoint-Inhibitoren deaktivieren die Bremsen und lassen die T-Zellen wieder in Bewegung kommen. Auf diese Weise kann der Körper die Krebszellen selbst abtöten.

Suzanne Topalian, Pardolls Kollegin am Bloomberg-Kimmel-Institut (und auch seine Frau), spielte eine Schlüsselrolle bei der Identifizierung einer anderen Art und Weise, wie das Immunsystem zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden könnte. Nachdem sie als Stipendiatin in Rosenbergs Labor gearbeitet hatte, wurde sie 1989 Leiterin ihres eigenen NIH-Labors und wechselte 2006 zu Johns Hopkins. Bei Hopkins leitete sie eine Gruppe von Forschern, die erstmals Medikamente testeten, die den Immun-Checkpoint-Rezeptor PD-1 blockieren. Kurzform für "Programmierter Tod 1" - und die Proteine, die ihn auslösen, PD-L1 und PD-L2.

Drew Pardoll (links) und Suzanne Topalian (rechts), zwei führende Immuntherapieforscher, trafen sich vor einem Diaprojektor und heirateten 1993. (Greg Kahn)

Im Jahr 2012 teilte Topalian auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology einige mit Spannung erwartete Ergebnisse mit. In einer Studie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab zeigte ein hoher Anteil der 296 Probanden ein „vollständiges oder teilweises Ansprechen“: 28 Prozent der Melanomkranken, 27 Prozent der Nierenkrebskranken und 18 Prozent der Nicht-Nierenkrebskranken. kleinzelliger Lungenkrebs. Diese Reaktionen waren bemerkenswert, wenn man bedenkt, dass alle Patienten fortgeschrittene Krebserkrankungen hatten und nicht auf andere Behandlungen ansprachen. Viele hatten vor dem Prozess erfahren, dass sie Wochen oder Monate vor dem Tod waren. Bei zwei Dritteln der Patienten dauerte die Besserung mindestens ein Jahr.

Der Vortrag von Topalian folgte auf einen Vortrag von Scott Tykodi vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, der eine weitere Studie mit ähnlich eindrucksvollen Ergebnissen beschrieb. Später an diesem Tag zitierte die New York Times einen Anlageberater, der sagte, dass Checkpoint-Inhibitoren "die aufregendste klinische und kommerzielle Chance in der Onkologie sein könnten."

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Trotzdem war ToPalian von etwas mystifiziert. Während des Testens eines bestimmten Checkpoint-Inhibitors hatten sie und ihre Kollegen festgestellt, dass einige Patienten viel dramatischer reagierten als andere. Darmkrebs war besonders rätselhaft. In zwei Studien hatten Topalian und ihre Kollegen insgesamt 33 Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs mit einem PD-1-Inhibitor behandelt. Von diesen hatten 32 überhaupt keine Antwort erhalten. Zu Beginn der ersten Studie gab es jedoch einen Patienten mit einer vollständigen Tumorregression, die mehrere Jahre anhielt. Mit solchen Ergebnissen - ein Erfolg, 32 Misserfolge - hätten viele Wissenschaftler das Medikament möglicherweise als nutzlos für fortgeschrittenen Darmkrebs abgetan. Aber Topalian wunderte sich immer wieder über diesen einen Patienten.

Manchmal dachte sie mit Pardoll über diese Patientin nach. (Sie sind seit 1993 verheiratet und betreiben am Bloomberg-Kimmel-Institut zusammenarbeitende Labors, in denen auch Topalian als stellvertretender Direktor tätig ist.) Pardolls Gedanken richteten sich auf einen Hopkins-Kollegen: Bert Vogelstein, einen der weltweit führenden Experten für Krebsgenetik, und a Spezialist für Darmkrebs. "Reden wir mit Bert", schlug Pardoll Topalian vor. Dies war Anfang 2012.

Also nahm das Paar zusammen mit ein paar Kollegen den Aufzug einen Flug von Pardolls Labor zu Vogelstein. Sie schilderten den Menschen dort oben ihre jüngste Arbeit, einschließlich ihrer seltsamen Entdeckung des einzelnen Krebspatienten, der auf einen Checkpoint-Inhibitor ansprach.

"War der Tumor des Patienten MSI-hoch?", Fragte Luis Diaz, ein Krebsgenetiker in der Vogelstein-Forschungsgruppe.

MSI steht für Mikrosatelliteninstabilität. Eine hohe Punktzahl würde anzeigen, dass der Tumor des Patienten einen Defekt im DNA-Korrekturlesesystem aufwies. Wenn dieses System korrekt funktioniert, werden Fehler, die während der DNA-Replikation auftreten, behoben. Wenn dies fehlschlägt, sammeln sich eine Reihe von Mutationen in den Tumorzellen an. Aus immunologischer Sicht könnte eine hohe „Mutationslast“ hilfreich sein, da das Immunsystem Krebszellen leichter als fremd erkennt - fast so, als ob die Tumorzellen mit einem „Schlag mich“ -Zeichen versehen wären.

Topalian wandte sich an den in Detroit ansässigen Onkologen des Rätselpatienten und fragte nach dem MSI des Tumors. Sicher genug, es war hoch. Pardoll nennt dies den „Heureka-Moment“ der Studie.

Die Forscher bestätigten weiterhin, was die Genetiker vermuteten: Das als „MSI-hoch“ bekannte genetische Profil lässt Tumore außerordentlich schnell auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Nur etwa 4 Prozent aller fortgeschrittenen soliden Tumoren sind MSI-hoch. Da jedoch in den USA bei ungefähr 500.000 Patienten jedes Jahr Krebs im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, könnten etwa 20.000 davon profitieren. Das genetische Profil tritt am häufigsten bei Endometriumkarzinomen auf, von denen etwa 25 Prozent MSI-hoch sind. Es ist ziemlich selten bei anderen Krebsarten wie Bauchspeicheldrüse und Brustkrebs. Darmkrebs fällt in den mittleren Bereich: Etwa 10 bis 15 Prozent aller Darmkrebserkrankungen sind MSI-hoch.

Im Mai 2017 genehmigte die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde die am Bloomberg-Kimmel-Institut entwickelte Behandlung für MSI-Patienten. Pembrolizumab, das unter dem Handelsnamen Keytruda vertrieben wird, war bereits für andere spezifische Krebstypen zugelassen. (Bekannt wurde es 2015, als der frühere Präsident Jimmy Carter es zur Heilung von metastasierendem Melanom verwendete, das sich auf seine Leber und sein Gehirn ausgebreitet hatte.) Basierend auf den Ergebnissen der Studie des Bloomberg-Kimmel-Instituts machte die FDA Keytruda zum ersten Medikament überhaupt für alle Tumoren mit einem bestimmten genetischen Profil zugelassen sein - unabhängig davon, wo sie im Körper aufgetreten sind.

"Dies ist ein vollständiger Paradigmenwechsel", sagt Pardoll. Mit diesem historischen Schritt hat die FDA Checkpoint-Inhibitoren zum „ersten krebsagnostischen Behandlungsansatz“ gemacht.

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Die Immuntherapie soll zum Standard für die Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten werden. Die Arbeit, die jetzt geleistet wird, erzwingt eine erneute Prüfung grundlegender Grundsätze der klinischen Onkologie - zum Beispiel, ob eine Operation eine erste Behandlungslinie sein sollte oder nach Medikamenten wie Keytruda erfolgen sollte.

Es bleiben noch viele Fragen offen. Elizabeth Jaffee, Mitglied des vom damaligen Vizepräsidenten Joseph Biden im Jahr 2016 einberufenen „Cancer Moonshot“ -Panels, ist sich der Gefahr eines Überverkaufs einer Behandlung bewusst. Während die Wirkung von Checkpoint-Hemmern „aufregend“ sein kann, sagt sie: „Man muss es in die richtige Perspektive bringen. Eine Antwort bedeutet nicht, dass sie geheilt sind. Einige haben möglicherweise ein Jahr der Reaktion “, aber der Krebs könnte wieder wachsen.

Elizabeth Jaffee, heute Onkologin bei Hopkins, studierte Biochemie in den 1970er Jahren, als sie sich zum ersten Mal von frühen immuntherapeutischen Studien an Mäusen inspirieren ließ. (Greg Kahn)

Die Behandlungen können auch beunruhigende Nebenwirkungen haben. Wenn T-Zellen freigesetzt werden, können sie die eigenen Zellen des Patienten als Eindringlinge falsch identifizieren und angreifen. "Normalerweise sind die Nebenwirkungen leichte Hautausschläge oder Schilddrüsenentzündung oder Schilddrüsenunterfunktion", sagt Le. Im Allgemeinen können sie kontrolliert werden, indem der Patient die Immuntherapie für eine Weile abbricht und Steroide verschreibt.

Manchmal kann die Reaktion des Immunsystems jedoch die Lunge, den Dickdarm oder die Gelenke entzünden oder bestimmte Organe schließen. Ein Patient kann wegen Krebs behandelt werden und an rheumatoider Arthritis, Kolitis, Psoriasis oder Diabetes erkranken. Die extremsten Nebenwirkungen „sind risikoreich und tödlich“, sagt Le. Und sie können manchmal ohne Vorwarnung aufflammen - sogar Wochen nach Beendigung der Immuntherapie.

"Wir hatten kürzlich einen Patienten, der vollständig angesprochen hatte" - das heißt, der Krebs war so gut wie verschwunden - "der ein tödliches Ereignis hatte, während er nicht in der Therapie war", sagte Le. Es ist sehr selten, dass eine so schwerwiegende Nebenwirkung auftritt, sagt Le. "Die meisten Patienten bekommen diese Dinge nicht, aber wenn sie es tun, fühlen Sie sich schrecklich."

Eine weitere Hürde besteht darin, dass die derzeit auf dem Markt befindlichen sechs Checkpoint-Inhibitor-Medikamente nur mit zwei der Checkpoint-Systeme funktionieren, entweder CTLA-4 oder PD-1. Die T-Zelle hat aber mindestens 12 verschiedene Bremsen sowie mindestens 12 verschiedene Gaspedale. Die speziellen Bremsen und Beschleuniger, die zur Bekämpfung der Krankheit erforderlich sind, können sich von Krebsart zu Krebsart oder von Patient zu Patient unterscheiden. Kurz gesagt, es gibt viele Möglichkeiten, die noch nicht gründlich untersucht wurden.

Derzeit laufen mehr als 1.000 Immuntherapie-Studien, die zum größten Teil von Pharmaunternehmen durchgeführt werden. Viele der Behandlungen, die sie testen, sind verschiedene proprietäre Varianten ähnlicher Medikamente. Das „Cancer Moonshot“ -Programm - jetzt Cancer Breakthroughs 2020 genannt - hofft, diese Forschung durch die Schaffung einer globalen Koalition von Unternehmen, Ärzten und Forschungszentren für Immuntherapien zu rationalisieren. Mit all dem Geld, das verdient werden muss, könnte es sich als schwierig erweisen, Wettbewerb in Kooperation zu verwandeln. Die Nerds sind keine Außenseiter mehr.

Sean Parker, der Unternehmer aus dem Silicon Valley, versucht einen offeneren Ansatz. Parker wurde 1999 berühmt, als er die kostenlose Plattform Napster zum Tauschen von Liedern mitbegründete. Kein Wunder also, dass der Austausch von Informationen für die weitere Entwicklung der Immuntherapie von entscheidender Bedeutung ist. 2016 gründete er das Parker Institute for Cancer Immunotherapy mit 250 Millionen US-Dollar, die er von seiner eigenen Stiftung erhielt. Sein Ziel ist es, fortlaufende Daten von den sechs wichtigsten Krebszentren seines Konsortiums sowie von Einzelpersonen in mehreren anderen Zentren zu sammeln. Die Parteien unterzeichnen Vereinbarungen, die sie an ihrer eigenen Arbeit beteiligen, anderen Forschern jedoch die Möglichkeit geben, bestimmte anonymisierte Informationen zu sehen, die sie sammeln.

Jeffrey Bluestone, CEO des Parker Institute, ist Immunologe an der University of California in San Francisco. Er ist auch an der Erforschung von Typ-1-Diabetes beteiligt und untersucht die Immuntoleranz bei Organtransplantationen. Mit seinem Verständnis, wie das Immunsystem nach hinten losgehen kann, hat er besonders dazu beigetragen, Wege zu finden, um T-Zellen zu aktivieren, ohne gefährliche Nebenwirkungen zu verursachen. In einer Rede von 2016 auf der jährlichen Technologiekonferenz Dreamforce nannte Bluestone das Immunsystem „eine intelligente Technologieplattform, mit der wir Krebs entschlüsseln und letztendlich bekämpfen können. Im Gegensatz zu den statischen Brute-Force-Angriffen, die wir in der Vergangenheit gegen Krebs unternommen haben, ist dies ein dynamisches System, das den Tumor ausbilden kann. “

Topalian sieht auch große Datenbanken als Schlüsselelement für die Zukunft der Immuntherapie. „Auf diese Weise können Sie Daten zu einer Tumorbiopsie mit den klinischen Merkmalen des Patienten verknüpfen - zum Beispiel wie alt sie sind und wie viele andere Behandlungen sie vor der Biopsie hatten. Sie können auch DNA-Tests, immunologische Marker oder metabolische Marker in einem Tumor verknüpfen. Die Vision ist, dass all diese Daten, die von einer einzelnen Tumorprobe stammen, elektronisch integriert werden und für jedermann verfügbar sind. “

In der Zwischenzeit arbeitet Topalian weiterhin mit Hopkins-Experten in den Bereichen Genetik, Stoffwechsel, Bioengineering und anderen Bereichen zusammen. Eine ihrer Kolleginnen, Cynthia Sears, erhielt kürzlich ein Stipendium für die Untersuchung von Biofilmen - den Bakterienkolonien, die im Dickdarm wachsen und das Krebswachstum fördern oder verhindern können. Sears untersucht, wie sich ein bestimmtes „Tumor-Mikroben-Umfeld“ auf die Reaktion eines Patienten auf eine Krebsimmuntherapie auswirkt oder nicht darauf reagiert.

"Das Immunsystem ist das spezifischste und leistungsfähigste Abtötungssystem der Welt", fasst Pardoll den Stand der Immuntherapie Anfang 2018 zusammen. "T-Zellen haben eine erstaunlich große Vielfalt und 15 verschiedene Möglichkeiten, eine Zelle abzutöten. Die grundlegenden Eigenschaften des Immunsystems machen es zum perfekten Hebel gegen Krebs. “Aber die Wissenschaft wird dieses System ohne die Hilfe von unzähligen Spezialisten, die alle aus verschiedenen Blickwinkeln arbeiten, um das unglaublich komplexe Rätsel des Menschen zusammenzusetzen, nicht vollständig mobilisieren können Immunität.

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Fräulein Vanessa zu Hause. Ihr Enkel Lettie, der sich im Spiegel spiegelt, ist einer von vielen Verwandten, die regelmäßig vorbeischauen, um nach ihr zu sehen. (Greg Kahn)

Die Krebspatientin Vanessa Johnson Brandon liegt zu Hause bei ihrer Tochter Keara Grade. (Greg Kahn)

Vanessa Brandon wird im John Hopkins Hospital behandelt. (Greg Kahn)

An einem kalten Samstagmorgen im Januar traf ich Miss Vanessa in ihrem makellosen Wohnzimmer. "Es war eine Reise", sagte sie mir. "Und bei jedem Schritt bin ich so dankbar, dass ich noch lebe."

Fräulein Vanessa, die im Juli 64 Jahre alt wird, hatte eine Truppe zusammengestellt, um sich unserem Gespräch anzuschließen. Darunter befanden sich ihre Tante, ihre Nachbarin, ihre beste Freundin und ihre Kinder Keara und Stanley. Auf einem Esszimmerstuhl saß Kearas 16-jähriger Sohn Davion und beobachtete seine Großmutter genau. Über die Treppe, die zu den Schlafzimmern führte, lag ihr 20-jähriger Sohn Lettie. Alle waren gekommen, um sicherzustellen, dass ich verstand, wie hart Miss Vanessa ist und wie geliebt.

Heute, nach anderthalb Jahren Behandlung mit Keytruda, sind Miss Vanessas Tumoren um 66 Prozent geschrumpft. Sie ermüdet immer noch leicht und hat Probleme beim Gehen, da sie durch ihre früheren Chemotherapie-Runden Nervenschäden davongetragen hat. Sie sagt, ihre Füße fühlen sich an, als stünde sie im Sand. Aber sie ist zutiefst dankbar, am Leben zu sein. "Ich bin in einer zweijährigen klinischen Studie und habe Dr. Le gefragt, was nach Ablauf der zwei Jahre passieren wird", sagte mir Miss Vanessa. „Sie sagte:‚ Ich habe dich, du bist gut, wir werden die Dinge so weitermachen wie sie sind. '“Laut Miss Vanessa sagte Le, sie solle sich darauf konzentrieren, Zeit mit den Menschen zu verbringen, die sie liebt, und die Dinge zu tun sie liebt es zu tun.

Für Miss Vanessa bedeutet das Kochen. Heutzutage muss Keara einen Großteil der Vorbereitungsarbeiten erledigen, da die Nervenschäden auch Miss Vanessas Hände betrafen, was es ihr schwer machte, ein Messer oder einen Gemüseschäler zu tragen. Sie trägt Handschuhe, um Zutaten aus dem Kühlschrank zu holen - der Nervenschaden, der ihre Extremitäten sehr empfindlich gegen Kälte macht. Manchmal muss sie sich während des Essens hinlegen.

Trotzdem sagte mir Miss Vanessa, dass sie jeden Tag als Segen ansieht und listete die Dinge auf, vor denen sie das Glück hatte, Zeuge zu werden - Dinge, die sie noch vor ein paar Jahren befürchtet hatte, die sie niemals erleben würde. "Ich bin hier, um Lettie vom College zu sehen", sagte sie. „Ich bin hier, um zu sehen, wie Davion in eine neue Klasse geht. Ich bin hier, um zu sehen, wie Zion den Kindergarten beginnt ... “Sie verstummte und wagte es kaum, an die Meilensteine zu denken, die auf Zions jüngeren Bruder und seine Schwester im Alter von 1 und 2 Jahren warten.

"Wenn es Ihre Zeit ist, ist es Ihre Zeit - Sie können das nicht ändern, " sagte Stanley, seine Mutter anstarrend. „Jeder weiß, dass du lebst, um zu sterben. Aber ich glaube nicht, dass es ihre Zeit ist. "