2009 veröffentlichte der Pharmariese GlaxoSmithKline einen Artikel in Antiviral Research, in dem er ein vielversprechendes neues Medikament beschrieb, das seine Wissenschaftler untersucht hatten. Das Medikament mit der Bezeichnung GSK983 war ein Breitband-Antivirus - ein Medikament, das eine Vielzahl verschiedener Viren bekämpfen konnte -, das gegen HPV, Mononukleose und mehr wirksam zu sein schien. Die Veröffentlichung beschrieb die Synthese und die Wirkungen der Verbindung und kam zu dem Schluss, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind. Seltsamerweise hatten die Forscher der Studie zufolge keine Ahnung, wie die Verbindung funktioniert.
Der Pharmariese steckte eine Menge Ressourcen in die Droge; Ein entsprechender Artikel zeigt die Synthese im Kilogramm-Maßstab, und es wurden einige Tierversuche durchgeführt. Dann stellte das Unternehmen stillschweigend seine Experimente ein. GSK983 war aufgegeben worden.
Jahre vergingen, aber die Droge wurde nicht vergessen. Als keine weiteren Artikel erschienen, beschloss eine Gruppe von Wissenschaftlern in Stanford, das Problem selbst in Angriff zu nehmen. "Es war interessant, dass es ein gutes antivirales Medikament gab, das von der Industrie allein gelassen wurde, wahrscheinlich, weil sie die Wirkungsweise dieses Arzneimittels nicht erklären konnten", sagt Jan Carette, der ein Virologielabor an der Stanford School of Medicine leitet. Carette arbeitete mit Kollegen aus den Abteilungen für Genetik und Chemie an einer Studie, die im März in Nature Chemical Biology veröffentlicht wurde und die den Mechanismus von GSK983 untersuchte und einige seiner Probleme behandelte.
Dank mehrerer neuer Techniken könnte GSK983 eine Zukunft haben - eine, die Ärzten helfen könnte, neu auftretende Krankheiten wie Zika zu bekämpfen, ohne dass sie den bürokratischen Aufwand der FDA in Kauf nehmen müssen. GSK983 ist jedoch nur ein Medikament, das nur für bestimmte Klassen von Viren geeignet ist. Es könnte großartig sein, oder es könnte nur eines in einer Reihe von Wirkstoffen bei der Suche nach Breitband-Virostatika sein - und ein in dieser Studie entwickeltes duales genetisches Screening-Programm könnte ein wirksames Instrument sein, das den gesamten Prozess beschleunigt.
Wenn Sie eine bakterielle Infektion haben, gehen Sie zum Arzt, der ein Antibiotikum verschreibt. Einige sind wirksamer als andere, und einige eignen sich besser für bestimmte Infektionen. Wenn Sie jedoch ein Antibiotikum gegen ein Bakterium werfen, wird die Infektion im Allgemeinen behoben. Nicht so bei Viren, von denen die meisten ihre eigenen gezielten Medikamente oder Impfstoffe benötigen. Der Prozess zur Entwicklung solcher Behandlungen kann ein Jahrzehnt oder länger dauern. Bis dahin hat sich das Virus häufig entwickelt und verändert.
Aus diesem Grund könnte ein Breitband-Antivirus so wirksam sein. Ein Medikament (oder eine kleine Anzahl von Medikamenten), das in aufkommenden Epidemien wie Zika angewendet werden kann, sowie seltene Krankheiten, die nicht genügend Aufmerksamkeit erregen, um bestimmte Medikamente zu rechtfertigen, wären für Pharmaunternehmen und Organisationen des öffentlichen Gesundheitswesens von enormer Bedeutung. Beschleunigung der globalen Seuchenreaktion und Rettung von Menschenleben.
Aber in der Regel ist die antivirale Entwicklung ein schmerzhaft langsamer Prozess. Im Gegensatz zu Bakterien, die anfällig für allgemeine Antibiotika sind, ist es eine Herausforderung, Verbindungen herzustellen, die auf mehrere Viren abzielen, da die Art und Weise, in der sich Viren replizieren, so unterschiedlich ist und weil sie in den Zellen des Wirts aktiv sind, erklärt Johan Nyets, Professor für Virologie an der die Universität von Leuven, Belgien, die sich seit Jahrzehnten für Breitbandforschung einsetzt.
Das Tempo der Arzneimittelentwicklung kann entscheidend dazu beitragen, das Ausmaß eines Ausbruchs zu minimieren. „Wenn ein neuer Krankheitserreger auftaucht, wie es bei Zika der Fall war, und Sie mit der Entwicklung von Arzneimitteln zu dem Zeitpunkt beginnen müssen, an dem dieser neuartige Krankheitserreger auftaucht, sind Sie zu spät, da es durchschnittlich 8-10 Jahre dauert, bis Sie eine Verbindung haben im Labor für den klinischen Einsatz entwickelt “, sagt Nyets. Während der Kongress darüber debattiert, wie (und in welcher Höhe) die Zika-Forschung finanziert werden soll, fallen wir immer weiter zurück.
GSK983 zielt auf eine Klasse von Viren ab, die die RNA einer Wirtszelle entführen, und verwendet diesen Replikationsmechanismus, um mehr Viren zu produzieren. Die Unterbrechung dieses Prozesses (eine als Host-Targeting bezeichnete Technik) ist eine Möglichkeit, eine Infektion anzugreifen. Da jedoch die vom Virus zum Entführen der Wirtszelle verwendeten Enzyme für den Wirt selbst wichtig sind, kann es häufig vorkommen, dass genau die von uns untersuchten Zellen abgetötet oder gebremst werden. Ich versuche zu schützen.
Die Stanford-Besatzung vermutete, dass dies die GSK983 zurückhielt. In der Originalarbeit erwähnten die Autoren, dass Wirtszellen manchmal sterben oder sich nicht mehr vermehren, wenn das Medikament verabreicht wird. "Die Herausforderung besteht darin, die antiviralen und wachstumshemmenden Wirkungen zu trennen", schrieben die Autoren. GlaxoSmithKline hat bestätigt, dass das Medikament aufgrund seiner Toxizität niemals an Menschen getestet wurde.
"Wir haben wirklich keine Ahnung, was GSK für Pläne für dieses Medikament hat und wie die tatsächlichen Ergebnisse intern sind", sagt Michael Bassik, ein Assistenzprofessor, dessen Labor genetische Untersuchungen für die Stanford-Studie durchführte. Bassik musste genau herausfinden, auf welche Gene die Droge abzielte, damit sie herausfinden konnten, was die Zellen tötete. Zu diesem Zweck verwendete er eine völlig neue Technik - oder eigentlich zwei parallele Techniken: CRISPR und RNA-Interferenz.
CRISPR ist die neueste Gentechnologie, bei der ein Protein zum Spleißen oder in diesem Fall zum Ausschneiden genetischer Informationen verwendet wird. Es ist nicht ganz so einfach wie das Umschalten eines Schalters, aber der Vorgang schaltet die Gene nacheinander effektiv aus, um festzustellen, welche Änderungen das Verhalten des Arzneimittels beeinflussen.
Andererseits führt die RNA-Interferenz einen Teil der RNA-Daten ein, die, wenn sie transkribiert werden, die Genaktivität unterdrücken, anstatt sie vollständig auszuschalten. Da dies die Funktion der Gene verändert, anstatt sie zu zerstören, behalten sie einige ihrer Aktionen bei. Somit erzeugt die Technik Daten über essentielle Gene, die, wenn sie vollständig ausgeschaltet würden, die Zelle töten würden.
Jede Technik findet einen anderen Satz von Genen; Durch Querverweise konnte das Stanford-Team wahrscheinliche Ziele isolieren, dh die Gene (und die Enzyme, die sie produzieren), auf die sich das Medikament auswirkt.
"In diesem Artikel geht es darum zu sagen, dass Sie durch die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Strategien ein viel umfassenderes Bild der Biologie des Systems und in diesem Fall der Biologie der Wirkungsweise dieses bestimmten Arzneimittels erhalten." sagt Bassik.
Was es zeigte, war Folgendes: GSK983 wirkt als Interferon - es blockiert ein Enzym namens DHODH, das bei der Replikation verwendet wird. (Dies war in der Tat auch eine Vermutung von GlaxoSmithKline.) Ohne dieses Enzym können sich weder das RNA-basierte Virus noch die DNA-basierte Zelle replizieren. Diese Einsicht gibt den Forschern ein besseres Verständnis dafür, wie die Verbindung zur Bekämpfung dieser Art von Viren eingesetzt werden kann, ohne die Zellen abzutöten, die sie speichern möchten.
Dies lässt immer noch das Problem der Toxizität. Da das Stanford-Team jedoch wusste, welches Enzym blockiert war, konnte es nur die DNA-Replikation wiederherstellen, indem es eine Verbindung namens Desoxycytidin hinzufügte, wodurch die Toxizität, jedoch nicht die antivirale Aktivität umgekehrt wurde. Sie haben seine Wirksamkeit bei Dengue-Fieber bewiesen, sagt Carette, und die nächsten Schritte umfassen das Testen an Zika.
Dies wurde in der Studie nur in vitro getestet, betont Bassik, und In-vivo-Tests sind im Gange. Es deutet auf ein zukünftiges Potenzial für GSK983 hin, aber was vielleicht noch wichtiger ist, es zeigt, dass der doppelte CRISPR / RNA-Screen gegen einen der Hauptstolpersteine der Wirkstoffentdeckung nützlich sein könnte. "Sie haben eine Reihe von Molekülen, Sie wissen nicht, was ihr Ziel ist", sagt Bassik. "[Wenn] wir diese Technologie einsetzen und das eigentliche Ziel identifizieren können, sollte dies die Entwicklung dieser Medikamente wirklich erleichtern."
GlaxoSmithKline seinerseits hört zu. „Das erneute Interesse hat uns dazu motiviert, erneut zu prüfen, wie wir diese Daten veröffentlichen und der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung stellen können“, sagt Sprecherin Kathleen Cuca.
