Elefanten sind buchstäblich eine der größten Unwahrscheinlichkeiten der Natur. Ihre kolossalen Körper schaffen es irgendwie, den Widrigkeiten zu trotzen: Trotz der Tatsache, dass ihre Zellen die Zahl der Menschen um den Faktor 100 übersteigen, ist die Sterblichkeit durch Elefantenkrebs nur ein Drittel von uns.
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Diese verwirrende Inkonsistenz hat Wissenschaftler seit Jahrzehnten geplagt. Es hat sogar einen Namen: Petos Paradoxon, eine Anspielung auf den Epidemiologen, der das Phänomen erstmals in den 1970er Jahren bei der Untersuchung von Menschen und Mäusen bemerkte. Aber neue Forschungen, die heute in Cell Reports veröffentlicht wurden, zeigen, dass Elefanten, um Krebs in Schach zu halten, einen hinterhältigen Trick in der Tasche haben - einen molekularen Selbstzerstörungsknopf, der von jenseits des Grabes wiederbelebt wird.
Auf den ersten Blick scheint es ein großartiger Gig zu sein, vielzellig zu sein. Es ermöglicht die Existenz von stärkeren, komplexeren Organismen, die die Nahrungskette erklimmen können. Aber Quantität ist ein zweischneidiges Schwert.
Stellen Sie sich ein Kartenspiel vor. Die zweiundfünfzig Herzen, Pik, Keulen und Diamanten sind vollkommen gesunde Zellen, aber die beiden Joker - das sind Krebs. Das Bauen eines Körpers ist so, als würde man nacheinander Karten von diesem unvermeidlich gestapelten Stapel nehmen. Je größer der Körper, desto mehr Karten müssen gezogen werden - und desto geringer sind die Chancen, in Sicherheit zu bleiben. Jede zusätzliche Karte ist ein weiterer möglicher Korruptionspunkt.
Alles, was Krebs braucht, ist eine einzige Zelle - ein übler Witzbold -, um Amok zu mutieren und zu rennen. So entsteht eine unersättliche Armee, die die natürlichen Ressourcen des Körpers hortet und lebenswichtige Organe verdrängt.
Die Wissenschaft hat dieses beunruhigende Muster oft bestätigt: Bei Hunden weisen sperrigere Rassen höhere Tumorraten auf, während minderwertige Welpen verschont bleiben. Wenn Sie beim Menschen nur ein paar Zentimeter größer sind, steigt das Krebsrisiko.
Behemoths wie Elefanten und Wale drehen bei diesem Trend jedoch ihre oft erheblichen Nasen auf. Irgendwie haben diese gigantischen Spezies entweder weniger Joker in ihrem Deck - oder haben sich eine Möglichkeit ausgedacht, sie aus dem Endprodukt herauszusieben.
Petos Paradoxon hat Vincent Lynch, Professor für Evolutionsbiologie an der Universität von Chicago, jahrelang beschäftigt. Lynch und seine Forschergruppe waren begeistert, 2015 ein Teil des Puzzles zu enthüllen, als sie und andere berichteten, dass Elefanten zusätzliche Kopien eines krebsbekämpfenden Gens namens TP53 tragen .
Um sich vor den Gefahren des Tumorwachstums zu schützen, halten selbst die am meisten beschäftigten Zellen ständig inne, um ihren Fortschritt zu überprüfen. Wenn eine Zelle einen Schaden erkennt oder einen Fehler entdeckt, wie z. B. eine Schädigung ihres DNA-Codes, die zu Krebs führen kann, muss sie schnell entscheiden: Ist eine Reparatur in Ordnung? Wenn ja, ist es die Zeit und Energie wert? Manchmal lautet die Antwort nein und die Zelle katapultiert sich auf einen Weg der Selbstzerstörung. Krebs vorzubeugen bedeutet, ihn in die Knospe zu stecken, auch wenn dies bedeutet, sich von einer ansonsten nützlichen Zelle zu verabschieden.
TP53 produziert ein Protein, das der gewissenhafte Schulmeister der Zelle ist, und hält das Fließband fleißig an, um Routineprüfungen und Qualitätskontrollen durchzuführen. Unter dem wachsamen Auge von TP53 wird von den Zellen erwartet, dass sie ihre Arbeit zeigen und ihre Antworten überprüfen. Wenn TP53 einen besonders schwerwiegenden Fehler entdeckt, wird den Zellen befohlen, in einem als Apoptose bezeichneten Prozess Selbstmord zu begehen. Solch ein Opfer ist zwar extrem, aber möglicherweise ein lohnender Preis, um die Vermehrung einer Linie von Krebsklonen zu vermeiden.
Mit einer wahren Kavallerie von TP53 - 20 Paare in jeder Zelle - sind Elefanten für die Überwachung von Zellen gut gerüstet. Aber als Top-Delegator dröhnt TP53 meistens durch die Gegensprechanlage - und es blieb unklar, was genau seine Marschbefehle ausführte und wie.
Juan Manuel Vazquez, ein Doktorand in Lynchs Forschungsgruppe, argumentierte, dass eine Schularmee auch Schergen in Schaufeln brauchen würde, um ihre schmutzige Arbeit zu verrichten. Also beschloss er, das Elefantengenom nach anderen Genen mit mehreren Kopien zu durchsuchen. Als Vazquez die Elefantengene nach der Anzahl der Duplikationen bestellte, war er nicht überrascht, dass das prüde TP53 ganz oben auf seiner Liste stand. Unmittelbar darunter befand sich jedoch ein Gen namens "Leukämie-Hemmfaktor" oder LIF .
Mit einem solchen Namen hätte das Gen auch als "publizierbares Ergebnis" bezeichnet werden können. Für Lynch und Vazquez schien es fast zu schön, um wahr zu sein. Und es hätte sehr gut sein können; Vazquez musste noch beweisen, dass sein Kandidatengen seinem Spitznamen tatsächlich gerecht wurde.
Wale sind ein weiteres Beispiel für Petos Paradoxon: Trotz ihrer Größe sind sie auf mysteriöse Weise krebsfrei. (Wikimedia Commons) Als die Forscher das Genom von 53 verschiedenen Säugetierarten untersuchten, stellten sie fest, dass die Zellen der meisten dieser Tiere, einschließlich des Menschen, nur ein Paar LIF- Gene enthielten . Aber Elefanten, Steinhyraxen und Seekühe - die eng miteinander verwandt sind - hatten zwischen sieben und elf zusätzliche LIF- Paare . Bei dem gemeinsamen Vorfahren dieser Tiere hatte jemand das ursprüngliche Gen auf dem Kopierer belassen und war abgewandert. Die meisten LIF- Duplikate waren jedoch nur Teil-Scans und hatten sich im Laufe der Zeit aufgelöst.
Aber auf diesem ruhigen Friedhof regte sich ein einzelner Zombie: Im Gegensatz zu den anderen belebte sich eine Kopie, LIF6, nur in der Elefantenlinie. Irgendwie hatte der Elefant LIF6 heimlich einen Ein-Schalter erhalten, der ihn auf TP53 reagierte - eine zufällige, unwahrscheinliche Mutation, die genetischen Müll in funktionsfähige Maschinen verwandelte. "Es ist eines dieser Dinge, die fast unbekannt sind", sagt Vazquez.
Jetzt, als TP53 streng winkte, lief LIF6 an. Jedes Mal, wenn die genetische Integrität einer Elefantenzelle beeinträchtigt wurde, schaltete TP53 den LIF6 ein . LIF6 würde dann ein Protein produzieren, das Löcher in die Mitochondrien der Zelle oder in das energetische Kraftwerk stößt . Diese Bewegung, die den Motor der Zelle effektiv ausräumte, löste eine sofortige zelluläre Seppuku aus. Und als die Forscher die Expression von LIF6 in Elefantenzellen blockierten , wurde es weniger wahrscheinlich , dass sie sich als Reaktion auf potenziell krebsartige DNA-Schäden selbst zerstören, anstatt den härteren Zellen der meisten anderen Säugetiere zu ähneln. Es schien, als ob Elefantenzellen den Geist schnell aufgeben würden - aber wenn es um Krebs ging, war dies ein Segen in Verkleidung.
Obwohl dieses System unbeständig war, schien es den Körper des Elefanten zu schützen. Es war nicht so, dass Elefanten weniger Krebsspassvögel auf ihren Decks hatten; Sie waren einfach eher geneigt, Joker in den Ablagestapel zu werfen und erneut zu ziehen. Indem LIF6 die Zellen zum Absterben zwang, bevor sie krebsartig werden konnten, schützte es sie vor Krankheiten.
Jessica Cunningham, eine Krebsbiologin am Moffitt Cancer Center, die nicht an der Studie beteiligt war, lobte die erstklassige Qualität der Forschung. "Sie verwenden alle besten Experimente, die Sie tun können, um dies zu erforschen", sagt sie.
Von außen scheinen Elefanten es herausgefunden zu haben. Warum sind nicht alle Lebensformen gefolgt? Laut Lynch gibt es kein kostenloses Mittagessen.
Cunningham bestätigt diesen Gedanken. „Die Kosten für die Unterdrückung von Krebs bei mehrzelligen Organismen müssen sehr hoch sein“, sagt sie. "Wenn es billig wäre, würden wir es die ganze Zeit tun."
Es stellt sich heraus, dass zelluläre Launen mit erheblichen Nachteilen verbunden sind. Trigger-fröhliche Zellen können zu schnell gerettet werden. Jede abgebrochene Zelle muss ersetzt werden - und von vorne zu beginnen ist ein mühsamer Prozess.
Chi Van Dang, der auch die molekularen Grundlagen von Petos Paradox untersucht, aber nicht an dieser Forschung teilgenommen hat, weist darauf hin, dass es andere Erklärungen dafür geben könnte, warum Elefanten nicht an Krebs erkranken. Beispielsweise neigen größere Arten zu einem langsameren Stoffwechsel. Zellen, die ihre Zeit mit Wachstum und Teilung verbringen, haben möglicherweise mehr Zeit, um genetische Fehler zu beheben.
"Die Korrelation [mit Duplikationen von Tumorsuppressoren und reduziertem Krebsrisiko] ist klar, aber wir haben keine Ursache und Wirkung", erklärt Dang, der wissenschaftliche Direktor des Ludwig-Instituts für Krebsforschung und Professor an der Wistar Institut in Philadelphia. Dies mag besonders zutreffen, wenn man sich den Baum des Lebens genauer ansieht: Elefanten sind nicht allein, wenn es darum geht, Petos Paradoxon zu umgehen. Duplikationen von TP53 und LIF6 können einen Weg zur Umgehung von Krebs darstellen, aber diese genetischen Anomalien wurden bei anderen krebsresistenten Spezies wie Walen nicht gefunden - was bedeutet, dass wahrscheinlich noch viele weitere Arten der Krebssuppression existieren.
Laut Cunningham geht die Unterdrückung von Krebs nicht immer mit einem großen Körper einher. Nackte Maulwurfsratten und Fledermäuse in Pint-Größe sind auch ungewöhnlich resistent gegen Krebs. Möglicherweise spielen noch weitere Faktoren eine Rolle - beispielsweise ein hypereffizientes Reparatursystem, mit dem DNA-Schäden korrigiert werden können, bevor es zu spät ist.
Natürlich schließen sich diese verschiedenen Methoden der Krebsvorbeugung nicht gegenseitig aus. Die Wissenschaftler sind sich einig, dass ein Weg, egal wie mächtig er auch sein mag, wahrscheinlich nicht das gesamte Paradox von Peto erklärt, insbesondere nicht für verschiedene Arten, die seit Jahrtausenden evolutionär voneinander getrennt sind.
In einem ihrer letzten Experimente fügten Vazquez und seine Kollegen LIF6 zu den Zellen von Nagetieren hinzu, die normalerweise nur ein Paar LIF- Gene tragen. Mit einem neuen Satz sykophanter Hallenmonitore, die TP53 beachteten , liefen verletzte Nagetierzellen eifrig über die Planke. Der Effekt war jedoch bescheiden: Da sich Nagetierzellen in vielerlei Hinsicht von Elefantenzellen unterscheiden (einschließlich des auffälligen Mangels an zusätzlichen TP53- Paaren), reichte die einfache Zugabe von LIF6 nicht aus, um vollständig krebsresistente Hybride zu erzeugen. Lisa Abegglen, eine Krebsbiologin am Huntsman Cancer Institute der University of Utah, sagt, dass weitere Studien erforderlich sind, um zu bestätigen, dass die Manipulation von LIF6 in Zellen anderer Säugetiere, einschließlich des Menschen, von Bedeutung ist.
Abegglen, der 2015 eine der Originalstudien zum Vorkommen von TP53 bei Elefanten leitete, sich aber nicht an dieser Untersuchung beteiligte, betont, dass Unterschiede zwischen Arten solche wichtigen Ergebnisse nicht entkräften.
"Jede Spezies wird eine andere Verteidigung haben", sagt sie. „Je mehr wir über die Grundlagen der Biologie wissen, desto mehr können wir menschliche Zellen so manipulieren, dass sie diesen Tieren ähnlich sind. Die Natur muss uns viel beibringen, wenn wir wissen, wo wir suchen müssen. “
