Die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs war eine verblüffende Herausforderung, die größtenteils zum Scheitern geführt hat. Jetzt haben Wissenschaftler jedoch Schlüsselfaktoren ermittelt, die es einigen Menschen ermöglichen, das HIV-Virus auf natürliche Weise zu unterdrücken - Arbeiten, die zu besseren Impfstoffen zur Behandlung und Vorbeugung der Infektion führen könnten. Forscher glauben, sie haben entscheidende Punkte auf der Virusoberfläche identifiziert, an denen das Immunsystem HIV erfolgreich angreifen kann
Die Forschung, die vom Ragon Institute in Zusammenarbeit mit verschiedenen Mitgliedsorganisationen der Harvard University und dem Massachusetts Institute of Technology (MIT) durchgeführt wurde, wird in einem neuen Artikel vorgestellt, der in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurde . Es baut auf einer Studie mit zwei kleinen Gruppen von Menschen auf, die die Ausbreitung von HIV auf natürliche Weise viel besser kontrollieren können als der Durchschnittspatient.
"Was die Medizin voranbringt, ist das Lernen von Patienten", sagt Bruce Walker, Direktor des Ragon-Instituts und leitender Autor der Studie. "Es ist etwas in der Klinik zu sehen, das nicht dem üblichen Muster entspricht, wie jemand, dem es trotz einer HIV-Infektion sehr gut geht, das die Ausreißer identifiziert, die letztendlich so wichtig für die Erklärung des gesamten Krankheitsprozesses sind."
Eine Gruppe, die als „Viremic Controller“ bezeichnet wird und weniger als fünf Prozent der HIV-Infizierten ausmacht, kann das Virus viele Jahre, manchmal Jahrzehnte lang auf weniger als 2.000 Kopien pro Milliliter im Blut halten, ohne antiretrovirale Medikamente zu verwenden. "Elite-Controller", weniger als ein halbes Prozent der HIV-Träger, verfügen über eine noch stärkere Immunkontrolle und können das Virus mithilfe des Standardtests für HIV-Infektionen unter die Nachweisgrenze (50 Kopien pro Milliliter Blut) drücken. (HIV breitet sich im Allgemeinen schnell aus, infiziert und tötet Zellen des Immunsystems und macht eine Person nach etwa zehn Jahren ohne antiretrovirale Behandlung zunehmend anfällig für häufige Infektionen.) Ragon hat über fünfzehn Jahre hinweg weltweit etwa 1.800 Controller identifiziert.
Frühere Untersuchungen ergaben spezifische Muster von humanen Leukozytenantigenen (HLA) - genetisch basierte Marker auf der Oberfläche von Zellen, die die Funktion des Immunsystems regulieren -, die mit einem erhöhten Schutz gegen HIV in Verbindung gebracht wurden. Diese HLA-Marker erklärten jedoch nur etwa 20 Prozent der Gesamtwirkung Ein spezifischer HLA erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person das Virus kontrollieren kann, und hilft bei etwa einem Drittel der Patienten überhaupt nicht. Etwas anderes musste an der Unterdrückung des HIV-Virus beteiligt sein.
Die neue Studie untersuchte die Struktur von HIV selbst und bestimmte die spezifischen Teile des Virus, auf die das Immunsystem abzielt, um zu erklären, wie manche Menschen der Ausbreitung von HIV widerstehen
HIV-Anhäufung auf der Oberfläche eines infizierten Makrophagen (eine Art weißer Blutkörperchen). Die HIV-Virionen wurden mit einem grünen fluoreszierenden Tag markiert und dann unter einem Fluoreszenzmikroskop betrachtet. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) über CC BY 2.5) Das Forscherteam von Ragon nutzte die Proteindatenbank, eine Datenbank mit dreidimensionalen Strukturen von Proteinmolekülen, um Informationen zu 12 der 15 Proteine zu erhalten, aus denen HIV besteht. Mithilfe mathematischer Modelle identifizierten sie Knoten, an denen die meisten Proteine miteinander verknüpft sind bilden den Virus. Die Komplexität dieser physischen Knotenpunkte führte dazu, dass Änderungen an den Verbindungen dieser Knoten die wichtigsten Auswirkungen auf die Funktionsweise des Virus hatten. HIV könnte an anderen Stellen mutieren, um einen Angriff des Immunsystems zu verhindern, ohne die Funktion des Virus ernsthaft zu beeinträchtigen - jedoch nicht an diesen Schlüsselknoten.
Dann untersuchte das Forscherteam, wo sich CD8-T-Zellen, ein Schlüsselbestandteil des Immunsystems, gegen HIV richten. Es stellte sich heraus, dass die CD8-T-Zellen der meisten Menschen zufällig auf HIV schießen und häufig Teile des Virus treffen, die leicht mutieren und blockieren können der Angriff.
Die CD8-T-Zellen von Virus- und Elite-Controllern konzentrieren ihren Angriff jedoch auf die verknüpften Knoten, an denen das Virus am wenigsten mutieren kann, um den Angriff abzustumpfen. Ein Ranking der Knoten anhand ihrer Verbindungen von Proteinen und den spezifischen Zellen des Virus, auf das das Immunsystem abzielt, ergab einen Netzwerk-Score. Je höher der Netzwerk-Score, desto erfolgreicher war die Kontrolle der HIV-Infektion durch die CD8-T-Zellen - die HLA-Struktur schien keine Rolle zu spielen.
Im Labor entwickelten die Forscher Versionen von HIV, die an diesen Schlüsselknoten mutiert waren, und versuchten, Zelllinien zu infizieren, genauso wie sich das Virus auf natürliche Weise über einen Patienten ausbreiten würde. Die Mutationen beeinträchtigten jedoch signifikant die Fähigkeit des Virus, Zellen zu infizieren und sich zu replizieren.
"Wir glauben, dass diese Ergebnisse erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung von T-Zell-Impfstoffen haben könnten", sagt Gaurav Gaiha, Co-Hauptautor des Papiers. Die Entwicklung von Impfstoffen ist unter HIV-Forschern umstritten, da sich die HIV-Impfstoffforschung derzeit eher auf Antikörper konzentriert, einen weiteren Hauptbestandteil des Immunsystems, als auf T-Zellen, um einen Immunschutz gegen Infektionen zu generieren.
Wenn dieser Ansatz tatsächlich zu einer besseren Übersicht über die zu bekämpfenden Ziele geführt hat, ist dies nur ein erster, wenn auch entscheidender Schritt. Als Nächstes müssen Sie einen Weg finden, um die richtigen CD8-T-Zellen zu erzeugen und an diese Ziele zu liefern. Die Wissenschaft könnte jedoch den raschen Fortschritten bei der Entwicklung der CAR-T-Zelltherapie zur Krebsbekämpfung folgen.
Das Ragon-Team hat bereits Arbeiten zur Entwicklung eines Impfstoffs auf der Grundlage dieser Prinzipien angekündigt, der zunächst als Behandlungsmethode und nicht als Präventionsmethode eingesetzt werden soll. „Wenn Sie das Immunsystem bei einer HIV-Infektion optimieren, können Sie sofort nachsehen, ob es die Viruslast senkt. Es ist eine Echtzeitüberwachung, wie sich das Immunsystem verhält “, sagt Walker. "Sobald wir diese Antworten erhalten haben, werden wir die Therapie abbrechen und sehen, ob sie [das Virus] kontrollieren können, und wir sollten es sehr schnell wissen."
Gaiha glaubt, dass dieser Netzwerkanalyse-Ansatz auch bei anderen Krankheitserregern gut funktioniert und entscheidende Stellen für gezielte Therapien und Impfstoffe identifiziert.
Die neue Forschung ist "ein großer Fortschritt", sagt Steven Deeks, ein führender HIV-Forscher an der Universität von Kalifornien in San Francisco (UCSF), der an dieser Studie nicht teilgenommen hat. "Es gab Hunderte von Geschichten darüber, wie HIV-Controller das tun, was sie tun, aber nur sehr wenige haben zu dem geführt, was ich als umsetzbare Ergebnisse bezeichne. Dinge, die wir sagen, lassen Sie uns diese Informationen in der Klinik verwenden."
Wenn Behandlungen entwickelt werden können, die auf die richtigen Teile des HIV-Virus abzielen, wie es der virämische und der Elite-Controller-Körper auf natürliche Weise tun, ist das langfristige Ziel der Entwicklung eines Impfstoffs gegen das Virus möglicherweise möglich. "Jetzt haben wir eine Therapie, die wir möglicherweise anwenden können", sagt Deeks.
