Weltweit werden jedes Jahr über 112, 5 Millionen Blutspenden gesammelt. Die meisten dieser Spenden sind jedoch für einige der am meisten bedürftigen Patienten unbrauchbar.
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Bluttransfusionen müssen der Blutgruppe eines Spenders und der des Empfängers entsprechen. Andernfalls könnte das Immunsystem des Empfängers das Fremdblut angreifen und schwere Erkrankungen verursachen. Heute berichten Wissenschaftler vom 256. National Meeting & Exposition der American Chemical Society über vielversprechende neue Schritte zur Hacker-Bekämpfung dieses Systems, indem sie aus dem Darm-Mikrobiom stammende bakterielle Enzyme verwenden, um restriktive Blutgruppen in universelleres Blut umzuwandeln.
Es gibt vier Hauptblutarten: AB-, A-, B- und O-Blut, die sich durch den Zucker auszeichnen, den die roten Blutkörperchen auf ihrer Oberfläche tragen und Antigene genannt werden.
AB ist der egoistische Hamsterer der Gruppe, der sowohl A-Antigen als auch B-Antigen trägt. Bei allem Blutdruck kann AB-Blut nur in andere Blutgruppen mit der AB-Blutgruppe übertragen werden. Menschen mit AB-Blut sind jedoch universelle Empfänger. Die Blutgruppen A und B tragen jeweils nur eines der beiden Antigene, und Personen mit diesen Blutgruppen können nur Blut erhalten, das keinen anderen Zucker enthält.
O Blut ist andererseits der nackte Märtyrer, dem der Zucker fehlt, der seine Brüder schmückt. Aufgrund seines vergleichsweise kargen Zustands ist es in nahezu allen Immunumgebungen freundlich präsent, und Blut vom Typ O - der universelle Spender der Gruppe - wird ständig nachgefragt.
Um den überproportionalen Bedarf an Universalblut zu decken, sind Banken und Spendenzentren ständig auf der Suche nach diesen begehrenswerten Spendern. Obwohl rund 40 Prozent der Bevölkerung vom Typ O sind, scheinen die Lagerbestände immer zu kurz zu sein, auch weil das gelagerte Blut eine relativ kurze Haltbarkeit hat. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler begonnen, im Labor mit der Erzeugung von Typ O zu experimentieren - entweder durch Synthese von roten Blutkörperchen von Grund auf oder durch Abschneiden der anstößigen Zucker von AB-, A- und B-Blut.
Letztes Jahr hat eine Gruppe von Forschern unter der Leitung von Jan Frayne enorme Fortschritte mit der früheren Strategie erzielt und eine Reihe von Vorläufern roter Blutkörperchen mit Krebsgenen infiziert, um sie dazu zu bewegen, sich ad infinitum wieder aufzufüllen. Diese Technik ist jedoch weit davon entfernt, in die Klinik eingeführt zu werden - die synthetischen Zellen müssen aus Sicherheitsgründen noch vollständig überprüft werden, und die Kosten für das Befüllen nur eines Blutbeutels mit diesen Analoga bleiben astronomisch.
Andererseits ist die Umstellung der Blutgruppen seit Jahrzehnten in Arbeit. Diese Strategie ist besonders attraktiv, da sie sowohl universelleres Blut als auch die Verschwendung von Spenden verhindern kann, die schwerer zu gebrauchen sind.
1982 unternahm eine Gruppe von Forschern die ersten vielversprechenden Schritte zur künstlichen Umwandlung von Blutgruppen. Unter Verwendung eines Enzyms, das aus ungerösteten grünen Kaffeebohnen isoliert wurde, schnitten sie B-Antigene von roten Blutkörperchen ab, wodurch effektiv Blut vom Typ O erzeugt wurde, das in menschliche Patienten übertragen werden konnte. Aber das Kaffeeenzym hatte seine Nachteile. Zum einen war es pingelig und erforderte eine Reihe spezifischer Bedingungen - was bedeutete, dass das Blut durch den Wecker geleitet wurde, bevor es verwendet werden konnte. Selbst wenn der Versuchsaufbau so war, war das Enzym träge und ineffizient, und die Forscher mussten Tropfen davon verwenden, um einen Effekt zu sehen.
Dennoch signalisierte die Entdeckung des Kaffeeenzyms dem Rest der Welt, dass eine Blutumwandlung möglich war - und, was noch wichtiger ist, dass die notwendigen Werkzeuge wahrscheinlich bereits in der Natur vorhanden waren.
In den frühen 2000er Jahren begann sich eine Wertschätzung für die immense Vielfalt der Enzyme im Bakterienreich abzuzeichnen, und die Forscher wandten sich an Mikroben, um den Bedarf für das Schneiden von Zucker zu decken. 2007 berichteten Forscher über die Entdeckung zweier bakterieller Enzyme, die in Kombination in der Lage waren, sowohl A- als auch B-Zucker aus Blutzellen zu hacken. Das Enzym, das B-Antigene von Blut abscherte, war tausendmal effizienter als das Kaffeeenzym von vor 35 Jahren. Das Enzym, das auf A-Antigen abzielte, erzeugte jedoch etwas ernüchterndere Ergebnisse, was eine zu hohe Enzymdosis erforderte, um praktisch zu sein.
Mehrere Forscherteams haben seitdem versucht, die Kraft von Mikroben zu nutzen, um Blut zu „ungesüßt“. Vor einigen Jahren entschieden sich Peter Rahfeld und Stephen Withers, Biochemiker an der University of British Columbia, für eine noch unerschlossene Ressource: die Darmmikrobiota - die wimmelnde Gemeinschaft fleißiger Mikroben, die im menschlichen Darm leben.
Laut Katharine Ng, die das Darmmikrobiom an der Stanford University studiert, sich aber nicht an dieser Arbeit beteiligt hat, sind „Darmmikroben Fachleute, die Zucker abbauen“. Zuckergeschnürte Proteine säumen die Darmwand - und einige dieser aufwändigen Zucker ähneln den gleichen A- und B-Antigenen, die auf Blutzellen zu finden sind. Außerdem ernten viele Darmmikroben diesen Zucker, indem sie ihn von der Darmschleimhaut abzupfen.
"Ich war aufgeregt, als ich das herausfand - es bedeutete, dass wir Mikroben einsetzen konnten, um neue Werkzeuge zu finden", sagt Rahfeld. „Sie sind alle schon in unserem Bauch und warten nur darauf, erreicht zu werden. Es gibt so viel Potenzial. “
Bei der Suche nach neuen Blutverarbeitungsgeräten wurden bisher die bekannten bakteriellen Enzyme nacheinander sorgfältig getestet. Viele Mitglieder der Darmmikrobiota können jetzt in Laborumgebungen gezüchtet werden - aber nicht alle. Um das volle Potenzial der Bakterienenzyme im Darm auszuschöpfen, wählten Rahfeld und Withers eine Technik namens Metagenomics.
Mit Metagenomics können Wissenschaftler eine Gemeinschaft von Mikroben wie in einer Stuhlprobe bündeln und einfach die DNA in großen Mengen untersuchen . Selbst wenn die Bakterien außerhalb des menschlichen Körpers nicht gut überleben, ist ihre DNA weitaus härter und kann den Forschern ein Gefühl dafür vermitteln, welche Enzyme jede Mikrobe produzieren kann. "[Metagenomics] eine Möglichkeit, zu einem bestimmten Zeitpunkt einen Schnappschuss der gesamten DNA [im menschlichen Darm] zu erstellen", erklärt Rahfeld.
Nachdem Rahfeld und seine Kollegen Bakteriengenome aus menschlichem Kot isoliert hatten, zerlegten sie die DNA in kleine Stücke und legten sie in E. coli, einen verbreiteten Bakterienstamm, der leicht manipuliert werden kann, um fremde Gene zu exprimieren, beispielsweise solche, die für Enzyme kodieren. Die Forscher testeten ungefähr 20.000 verschiedene Fragmente genetischen Materials gegen einfache Zuckerproxys, die A- und B-Antigene imitieren. Kandidaten, die diese erste Screening-Runde bestanden hatten, wurden dann komplizierteren Analoga ausgesetzt, die menschlichem Blut besser ähnelten.
Am Ende standen dem Team 11 mögliche Enzyme zur Verfügung, die gegen A-Antigen und eines gegen B-Antigen aktiv waren - darunter ein außerordentlich vielversprechendes Enzym, das 30-mal wirksamer gegen A-Antigen war als das 2007 entdeckte. Erfreulicherweise das neue Enzym war ein wartungsarmer Arbeiter, der bei einer Vielzahl von Temperaturen und Salzkonzentrationen arbeiten konnte - was bedeutete, dass Blutzellen umgewandelt werden konnten, ohne Zusatzstoffe zu beeinträchtigen.
Als die Forscher das nächste Mal ihr leistungsfähiges neues Enzym gegen echtes menschliches Blut vom Typ A testeten, waren die Ergebnisse dieselben - und es wurde nur eine winzige Menge des Proteins benötigt, um das Blut von den störenden Zuckern zu befreien. Darüber hinaus waren die Forscher begeistert, dass sie ihr neues Enzym, das gegen Blut vom Typ A wirkt, mit zuvor entdeckten Enzymen kombinieren konnten, die B-Antigene abschneiden. Durch die Konsolidierung jahrzehntelanger Arbeit verfügte das Team nun über die Werkzeuge, um AB-, A- und B-Blut effizient in allgemein akzeptiertes O umzuwandeln.
"Es hat wunderbar geklappt", sagt Jay Kizhakkedathu, Professor für Chemie am Centre for Blood Research der Universität von British Columbia, der mit Rahfeld und Withers an ihrem Studium zusammenarbeitet.
Jetzt testen die Forscher ihre Enzyme in größerem Maßstab. In Zukunft plant Withers, mit genetischen Werkzeugen an seinem neu entdeckten Enzym zu basteln, um die Trimmkraft weiter zu steigern. Irgendwann hofft das Team, dass eine solche Blutumwandlungstechnologie eine tragende Säule in Krankenhäusern sein könnte, in denen der Bedarf an Blut vom Typ O immer sehr hoch ist.
Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse sind die bisher entdeckten blutkonvertierenden Enzyme wahrscheinlich nur die Spitze des Eisbergs, sagt Zuri Sullivan, ein Immunologe an der Yale University, der nicht an der Forschung teilgenommen hat. Angesichts der immensen Vielfalt der Darmmikrobiome verschiedener Individuen könnte das Screening von mehr Spendern und anderen Bakteriengemeinschaften zu noch aufregenderen Ergebnissen führen.
"Die Voraussetzung hier ist wirklich mächtig", sagt Sullivan. "Es gibt eine ungenutzte genetische Ressource in den [Genen], die vom Darmmikrobiom kodiert werden."
Natürlich bleibt die Sicherheit auch in Zukunft ein vorrangiges Anliegen. Die Modifizierung menschlicher Zellen, auch mit natürlichen Enzymen, ist eine schwierige Aufgabe. Laut Rahfeld und Withers war es bisher ziemlich einfach, die Enzyme nach der Behandlung wegzuspülen. Die Forscher müssen jedoch sicher sein, dass alle Spuren ihres Enzyms entfernt wurden, bevor Blut an einen kranken Patienten übertragen werden kann.
Dies liegt zum Teil daran, dass Zuckerantigene in unzähligen Zellen des Körpers vorkommen, erklärt Jemila Caplan Kester, Mikrobiologin am Massachusetts Institute of Technology. Obwohl das Enzym in dieser Studie ziemlich genau zu sein scheint, um A-Antigene auf Blutzellen zu richten, besteht immer eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass es Schaden anrichtet, wenn eine kleine Menge durch die Risse gleitet. Zusätzlich könnte das Immunsystem des Empfängers auf diese bakteriellen Enzyme reagieren und sie als Signale eines infektiösen Angriffs interpretieren. Kizhakkedathu hält ein solches Szenario jedoch für unwahrscheinlich, da unser Körper diesen Enzymen angeblich bereits im Darm ausgesetzt ist.
"Trotz all dieser Überlegungen gibt es weitere Probleme, die wir vielleicht nicht vorhersehen können - wir werden sie sehen, wenn wir tatsächlich [das Blut in einem realen Körper] testen", sagt Kester. "Der menschliche Körper findet oft Wege, um [unsere Experimente] zum Funktionieren zu bringen."
Darüber hinaus geht die Wissenschaft der Blutgruppenbestimmung weit über die Antigene A und B hinaus. Eine weitere häufige Fehlpaarung tritt auf, wenn das Rh-Antigen in Betracht gezogen wird. Das Vorhandensein oder Fehlen von Rh macht die Blutgruppe einer Person „positiv“ oder „negativ“ - und nur negatives Blut kann sowohl in positive als auch in negative Empfänger gelangen.
Dies bedeutet, dass das System von Rahfeld und Withers nicht jedes Mal wirklich universelles Blut erzeugen kann. Und da Rh-Antigen tatsächlich ein Protein und kein Zucker ist, muss eine völlig andere Reihe von Enzymen untersucht werden, um die am weitesten verbreitete universelle Blutgruppe zu erhalten: O-negativ.
Dennoch hat die Technik des Teams ein immenses Potenzial - und das nicht nur für die Klinik. Laut Ng könnte ein besseres Verständnis dieser bakteriellen Enzyme auch Aufschluss über die komplexe Beziehung zwischen Menschen und den in unserem Körper lebenden Mikroben geben. In Wahrheit wissen die Wissenschaftler immer noch nicht genau, warum diese Antigene in Blutzellen vorhanden sind, geschweige denn in der Auskleidung unseres Darms. Aber Bakterien sind seit Jahrtausenden mit diesem Wissen vertraut - und haben sich weiterentwickelt, um es auszunutzen, sagt Ng. Wenn Sie mehr über diese Mikroben erfahren, können Sie Fragen beantworten, die Menschen noch nicht gestellt haben.
In der Zwischenzeit ist Withers einfach erfreut, Fortschritte in jede Richtung zu sehen. „Es ist immer wieder überraschend, wenn es gut läuft“, lacht er. "Es gibt Ihnen Hoffnung, dass Sie einen echten Sprung nach vorne gemacht haben."
