Lernen Sie die beiden Wissenschaftler kennen, die einer Maus eine falsche Erinnerung eingepflanzt haben

Es war ein Tag vor Weihnachten, und das normalerweise geschäftige MIT-Labor in der Vassar Street in Cambridge war ruhig. Aber Kreaturen regten sich definitiv, einschließlich einer Maus, die bald weltberühmt sein würde.

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• Gehirnimplantate können beschädigte Erinnerungen wieder in Form bringen

Steve Ramirez, damals ein 24-jähriger Doktorand, legte die Maus in eine kleine Metallbox mit schwarzem Kunststoffboden. Anstatt jedoch neugierig herumzuschnüffeln, erstarrte das Tier augenblicklich vor Angst und erinnerte sich an die Erfahrung, in derselben Kiste einen Fußschock erhalten zu haben. Es war eine Lehrbuchangstreaktion, und wenn überhaupt, war die Haltung der Maus starrer, als Ramirez erwartet hatte. Die Erinnerung an das Trauma muss ziemlich lebendig gewesen sein.

Was erstaunlich war, denn die Erinnerung war gefälscht: Die Maus hatte in dieser Box noch nie einen elektrischen Schlag bekommen. Vielmehr reagierte es auf eine falsche Erinnerung, die Ramirez und sein MIT-Kollege Xu Liu in sein Gehirn gepflanzt hatten.

"Merry Freaking Christmas", lautete die Betreffzeile der E-Mail, die Ramirez an Liu gerichtet hatte, der die Ferien 2012 im Yosemite National Park verbrachte.

Die Beobachtung gipfelte in mehr als zwei Jahren langwieriger Forschungsarbeit und stützte eine außergewöhnliche Hypothese: Es war nicht nur möglich, Gehirnzellen zu identifizieren, die an der Kodierung eines einzelnen Gedächtnisses beteiligt waren, sondern diese spezifischen Zellen konnten manipuliert werden, um ein ganz neues zu schaffen "Erinnerung" an ein Ereignis, das nie stattgefunden hat.

"Es ist eine fantastische Leistung", sagt Howard Eichenbaum, ein führender Gedächtnisforscher und Direktor des Zentrums für Neurowissenschaften an der Boston University, an dem Ramirez sein Grundstudium absolvierte. "Es ist ein echter Durchbruch, der die Kraft dieser Techniken zeigt, um grundlegende Fragen zur Funktionsweise des Gehirns zu beantworten."

In einem neurowissenschaftlichen Durchbruch implantierte das Duo ein falsches Gedächtnis in eine Maus

Die Aussicht, genau am Gedächtnis herumzubasteln, fasziniert Wissenschaftler seit Jahren. "Viele Leute haben nach diesem Prinzip gedacht", sagt Sheena Josselyn, leitende Neurowissenschaftlerin am Hospital for Sick Children in Toronto, die die zellulären Grundlagen des Gedächtnisses untersucht. "Sie hätten jedoch nie gedacht, dass diese Experimente tatsächlich funktionieren würden. Niemand hätte jemals gedacht, dass man das wirklich tun könnte. “

Außer Ramirez und Liu. Ihre Arbeit hat eine neue Ära in der Gedächtnisforschung eingeleitet und könnte eines Tages zu neuen Therapien für medizinische und psychiatrische Erkrankungen wie Depressionen, posttraumatische Belastungsstörungen und Alzheimer führen. "Der Himmel ist jetzt wirklich die Grenze", sagt Josselyn.

Obwohl die bisherigen Arbeiten an Labormäusen durchgeführt wurden, eröffnen die Entdeckungen des Duos einen tieferen Einblick in die menschliche Natur. Wenn Erinnerungen nach Belieben manipuliert werden können, was bedeutet es, eine Vergangenheit zu haben? Wenn wir ein schlechtes Gedächtnis löschen oder ein gutes schaffen können, wie entwickeln wir dann ein echtes Selbstbewusstsein? "Erinnerung ist Identität", schreibt der britische Schriftsteller Julian Barnes in seinen Memoiren. „Du bist das, was du getan hast; was du getan hast, ist in deiner Erinnerung; Woran du dich erinnerst, bestimmt, wer du bist. “

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Die Wissenschaftler fragen: Können wir in einem depressiven Zustand eingreifen, indem wir positive Erinnerungen reaktivieren? (Irvin Serrano) Etwa 5 Prozent der eine Million Zellen des Gyrus dentatus sind aktiv, wenn eine Maus das Gedächtnis eines Ortes codiert. Hier sind aktive Zellen rosa und orange. (Xu Liu und Steve Ramirez) In dieser Ansicht des Mausgehirns erscheinen die Zellen, die Steve Ramirez und Xu Liu mit Licht steuern können, rot. Andere aktive Zellen sind grün. (Steve Ramirez und Xu Liu) Zellen, die während eines einzelnen Gedächtnisses aktiv sind, unterscheiden sich häufig in ihrer Genaktivität, rot gegenüber grün. Das Verstehen der Unterschiede kann die Effektivität der Speichermanipulation verbessern. (Steve Ramirez und Xu Liu) Zellen im Gehirn der Maus sind in diesem Bild nach ihrem Alter gekennzeichnet. Zellen, die jünger als drei Wochen sind (rot), sind während der Gedächtnisbildung kaum aktiv. (Steve Ramirez und Xu Liu)

"Ich war immer wieder erstaunt über die Kontrolle, die die Wissenschaft über die Welt haben kann", sagt Ramirez, der als Kind Steine ​​sammelte und sich daran erinnert, dass es tatsächlich Möglichkeiten gab, herauszufinden, wie alt die Steine ​​waren. „Das Beispiel ist mittlerweile banal“, sagt er, „aber als Spezies haben wir jemanden auf den Mond gebracht. Und wir haben größtenteils herausgefunden, wie man Pocken ausrottet, Dinge, die man nicht sieht und deren Existenz man aus indirekten Messungen ableiten muss, bis die Mikroskope gut genug sind. “

Was Ramirez (26) und Liu (36) sehen und kontrollieren konnten, sind die flackernden Cluster von Neuronen, sogenannte Engramme, in denen individuelle Erinnerungen gespeichert sind. Einige Monate, nachdem Ramirez sein Studium am MIT begonnen hatte, schlossen sie sich Ende 2010 zusammen und entwickelten eine neue Methode zur Erforschung lebender Gehirne in Aktion, ein System, das die klassische Molekularbiologie und das aufstrebende Gebiet der Optogenetik, in dem Laser zum Einsatz kommen, kombiniert werden eingesetzt, um gentechnisch veränderte Zellen für Lichtempfindlichkeit zu stimulieren.

Mit modernsten Werkzeugen ausgerüstet und unterstützt von Susumu Tonegawa vom MIT, einem Nobelpreisträger für seine Arbeit in der Immunologie, in dessen Labor sie sich befanden, begaben sich Ramirez und Liu auf eine Suche, die zu zwei bahnbrechenden Studien führte, die 16 Monate veröffentlicht wurden abgesehen von aufeinanderfolgenden Strahlen der Brillanz, die unser Verständnis des Gedächtnisses auf zellulärer Ebene förderten. Ramirez beschreibt die Entdeckungen, wie er fast alles tut, mit Überschwang: "Das erste Papier war wie das Fangen von Blitzen in einer Flasche, und das zweite Papier war wie ein Blitz, der zweimal dieselbe Stelle getroffen hat."

Inception: Wie Ramirez und Lieu in einer Labormaus ein falsches Gedächtnis erzeugten. (5W Infografiken)

In der ersten Studie, die im März 2012 in Nature veröffentlicht wurde, identifizierten Ramirez und Liu eine kleine Gruppe von Zellen, die das Angstgedächtnis einer Maus kodierten, und markierten sie und reaktivierten sie. In diesem Fall erinnerten sie sich an eine Umgebung, in der die Maus einen Fußschock erlitten hatte. Das Kunststück liefert starke Beweise für die lang gehegte Theorie, dass Erinnerungen in Engrammen verschlüsselt sind. Bei den meisten früheren Versuchen wurde entweder die chemische oder die elektrische Aktivität der Gehirnzellen während der Gedächtnisbildung verfolgt. Ramirez und Liu lehnten diese Methoden als zu ungenau ab. Stattdessen stellten sie eine Reihe von Techniken zusammen, um die Gehirnzellen der Maus in ihrem Zielgebiet (einem Teil des Hippocampus, der als Gyrus dentatus bezeichnet wird) lichtempfindlich zu machen.

In Zusammenarbeit mit einer speziellen Rasse gentechnisch veränderter Labormäuse injizierte das Team dem Gyrus dentatus einen biochemischen Cocktail, der ein Gen für das lichtempfindliche Protein Channelrhodopsin-2 enthielt. Aktive Gyrus-Zellen des Gebisses - diejenigen, die an der Gedächtnisbildung beteiligt sind - würden das Protein produzieren und somit selbst lichtempfindlich werden. Die Idee war, dass der Speicher, nachdem er kodiert worden war, durch Zappen dieser Zellen mit einem Laser reaktiviert werden konnte.

Zu diesem Zweck implantierten Ramirez und Liu dem Laser chirurgisch dünne Filamente durch die Schädel der Mäuse und in den Gyrus dentatus. Die Reaktivierung der Erinnerung - und der damit verbundenen Angstreaktion - war die einzige Möglichkeit zu beweisen, dass sie tatsächlich ein Engramm identifiziert und gekennzeichnet hatten. Die Forscher opferten die Tiere nach dem Experiment und untersuchten das Gehirngewebe unter einem Mikroskop, um die Existenz der Engramme zu bestätigen. Zellen, die an einem bestimmten Gedächtnis beteiligt sind, leuchteten nach der Behandlung mit Chemikalien, die mit Channelrhodopsin-2 reagierten, grün.

Als Ramirez und Liu die behandelten Neuronen durch das Mikroskop betrachteten, „war es wie eine sternenklare Nacht“, sagt Liu, „in der man einzelne Sterne sehen kann.“ Obwohl diese aktiven Zellen nur ein Teil eines weit verbreiteten Fußschock-Engramms waren, Ihre Reaktivierung reichte aus, um eine Angstreaktion auszulösen.

Der nächste Schritt bestand darin, ein bestimmtes Engramm zu manipulieren, um ein falsches Gedächtnis zu erzeugen. Dies ist ein elegantes Experiment, das in Ramirez und Lius zweitem Artikel, der im Juli 2013 in Science veröffentlicht wurde, beschrieben wurde. Sie bereiteten die Maus vor und injizierten den biochemischen Cocktail in den Gyrus dentatus. Als nächstes legen sie die Maus in eine Schachtel, ohne sie zu schockieren. Während das Tier 12 Minuten lang erforschte, wurde eine Erinnerung an dieses gütige Erlebnis als Engramm kodiert. Am folgenden Tag wurde die Maus in eine andere Box gelegt, in der die Erinnerung an die erste (sichere) Box ausgelöst wurde, indem der Laser in den Gyrus dentatus geschossen wurde. In diesem Moment erhielt die Maus einen Fußschock. Am dritten Tag wurde die Maus in den Safe zurückgebracht - und erstarrte sofort vor Angst. Es hatte dort noch nie einen Fußschock bekommen, aber sein falsches Gedächtnis, das die Forscher in einer anderen Schachtel erzeugt hatten, ließ es sich so verhalten, als ob es es gewesen wäre.

Es gab keine Chance, dass die Maus eine Schachtel mit einer anderen verwechselt hätte: Sie hatten unterschiedliche Formen und Farben und unterschiedliche Gerüche. Ramirez und Liu verwendeten auch mehrere Kontrollgruppen - so wurde beispielsweise ausgeschlossen, dass der Blitz des Lasers selbst und nicht die Aktivierung des Engramms die Angstreaktion am nächsten Tag auslöste. Sie hatten tatsächlich eine Erinnerung geschaffen.

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Die Ankündigung löste einen Medienrummel aus. "Wissenschaftler verfolgen Erinnerungen an Dinge, die nie passiert sind", hieß es in der New York Times . Ramirez und Liu sind mitten in der Nacht aufgewacht, um Live-Interviews im europäischen Radio zu geben. Lius Eltern, die zurück in China sind, lesen online über seine Erfolge. Die öffentliche Faszination für die Rolle des falschen Gedächtnisses in Strafprozessen (der große, dunkelhaarige Bankräuber, den der Augenzeuge sah, war eigentlich kurz und kahlköpfig) trug dazu bei, die Geschichte voranzutreiben. Aber zweifellos faszinierten ihn die Science-Fiction-Obertöne besonders. Vielen schien es, vertraute (und beängstigende) Ideen aus Filmen wie Inception und Eternal Sunshine of the Spotless Mind zu bestätigen . Nichts ist so wie es scheint; Realität ist nur ein Traum; Wem wirst du vertrauen, mir oder deinen lügnerischen Augen?

Für die Neurowissenschaftler war Ramirez und Lius Entdeckung geradezu schneidig. "Was sie erfolgreich machte, war für mich ihre Furchtlosigkeit", sagt Josselyn. „Man kann sich vorstellen, was alles schief gehen könnte, aber diese Jungs haben die besten Werkzeuge und die beste Geisteskraft angewendet.“ Eichenbaum stimmt zu, dass die jungen Wissenschaftler „auf die Beine“ gegangen sind und genommen haben ein großes Risiko für ihre Karriere. "Sie hätten drei Jahre damit verbringen können und nichts zu zeigen gehabt", sagt er.

Verbringen Sie ein wenig Zeit in Ramirez und Liu und Sie spüren schnell ihre optimistische Einstellung. Sie kommen aus verschiedenen Welten - Liu wurde in Shanghai als Sohn eines Chemieingenieurs und einer Mutter, die für die Eisenbahn arbeitete, geboren und aufgewachsen. Ramirez 'Eltern flohen in den 1980er Jahren vor dem Bürgerkrieg in El Salvador und ließen sich in Everett, Massachusetts, nieder - aber ihre aufeinander abgestimmten Persönlichkeiten sind kein Zufall. Als Liu im Herbst 2010 potenzielle Partner interviewte, um mit ihm die Geheimnisse der Erinnerung zu erkunden, konzentrierte er sich zunächst auf wissenschaftliche Fachkenntnisse. Aber mit der Zeit setzte er ein anderes Attribut ganz oben auf seine Wunschliste - Glück. „Wenn Sie mit Menschen zusammenarbeiten möchten, möchten Sie mit glücklichen Menschen zusammenarbeiten“, sagt Liu. "Und Steve ist einer der glücklichsten Typen, die ich je gesehen habe." Er ist auch ein Speed-Talker, der jede Menge Worte in jeden Atemzug drückt. "Er kann nicht aufhören zu reden", scherzt Liu. "Sonst wird er sterben."

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Als Ramirez noch jung war, ging er oft mit seinem Vater ins Tierlabor in Harvard. Er begann dort Käfige zu putzen und Böden zu fegen und wurde später der leitende Tiertechniker. Während der Besuche im Labor sah Ramirez Lamas, Strauße und andere Kreaturen und „Leute, die coole Dinge mit Tieren anstellten, Maß nahmen und so weiter.“ Er vermutete, dass er „versehentlich etwas aufnahm“, was ihm half, die Wissenschaft voranzutreiben.

Aber es war das Gehirn, das den Deal abschloss. "Ob es sich um ein Sonett handelte, um jemanden zum Mond zu bringen oder um die biologischen Moleküle des Lebens herauszufinden, all das war das Produkt des Gehirns, der neuronalen Aktivität", beschreibt Ramirez, wie seine breiten Interessen - in Shakespeare, Technik, Biologie und mehr - führten ihn schließlich zur Neurowissenschaft. "Warum nicht das studieren, was alles hervorgebracht hat?"

Liu zeigte auch eine wissenschaftliche Begabung früh im Leben. Und obwohl er sicherlich nicht der erste Wissenschaftler ist, der seine Kindheit damit verbracht hat, Insekten zu sammeln, war Lius Engagement einzigartig. Er zog Hundertfüßerfamilien auf, hatte viele glänzende Käfer und hielt Heuschrecken in winzigen Käfigen. Normalerweise fütterte er die Heuschrecken mit Edamame, stellte jedoch fest, dass scharfe Paprikaschoten eine interessante Reaktion hervorriefen. "Sie würden noch mehr singen", sagt er. Nach seinem Studium der Biologie als Student an der Fudan-Universität in Shanghai promovierte Liu am Baylor College of Medicine über das Gedächtnis der Fruchtfliege.

Als Teenager hatte er sich mit Science-Fiction beschäftigt und einen Roman namens The Challenge geschrieben . Es ging um eine Zukunft, in der die Athleten nicht mehr direkt gegeneinander antraten, sondern verschiedenen objektiven Messungen der Leistung oder Physiologie unterzogen wurden: Geschwindigkeit, Kraft, Lungenkapazität und so weiter. Der Held will zum echten Wettbewerb zurückkehren und die unermesslichen Glücks- und Zufallsfaktoren wiederherstellen.

Eines Tages im vergangenen Frühjahr, als Liu die vielen Dinge auflistete, die bei seiner Arbeit mit Ramirez schief gegangen sein könnten - sie hätten von einem konkurrierenden Team bis zur Entdeckung geschlagen werden können -, hätten sie den falschen Teil des Gehirns auf den Prüfstand stellen können Er sei überzeugt, dass das Glück eine Rolle für ihren Erfolg gespielt habe. Wenn ja, sagte ich, dann hatte seine Arbeit als Erwachsener das Thema seines Jugendromans aufgegriffen. "Das ist erstaunlich", sagte er nach langem Schweigen. "Ich habe diese Verbindung zwischen dem Buch und dieser Arbeit nie hergestellt, aber ich denke, Sie haben Recht."

In mehr als zwei Dutzend Labors auf der ganzen Welt werden Projekte durchgeführt, die auf der Forschung von Ramirez und Liu aufbauen. Eichenbaum ist zum Beispiel daran interessiert, ein größeres Erlebnis zu reproduzieren, eine Erinnerung, die im Laufe der Zeit auftritt, wie das Navigieren in einem Labyrinth.

In einer Zeit, in der die Behandlungen für viele schwere psychische Erkrankungen fehlen, sind die potenziellen klinischen Anwendungen der Gedächtnismodifikation verlockend. "Das ist ein bisschen verrückt", sagt Josselyn, deren Arbeitsschwerpunkt Alzheimer und andere gedächtnisbedingte Störungen sind, "aber vielleicht jemand mit Alzheimer ... vielleicht können wir eine Behandlung finden, um einfach das zu tun, was diese Leute getan haben." In ihren Papieren werden diese Zellen künstlich aktiviert, was die Aktivierung fördert und die Erinnerungen besser in Erinnerung bleiben lässt. “

In einer anderen theoretischen Anwendung könnte die PTBS gelindert werden, indem ein schlechtes Gedächtnis wiederholt reaktiviert wird, um zu zeigen, dass das Gedächtnis selbst nicht schädlich ist, oder indem die traumatischen Komponenten eines bestimmten schlechten Gedächtnisses gelöscht oder durch ein positives ersetzt werden. Aufbauend auf der Arbeit von Ramirez und Liu haben andere Mitarbeiter des Tonegawa-Labors in diesem Jahr genau das bei männlichen Mäusen getan und die negative Erinnerung an einen Fußschock in eine positive Erinnerung an eine Begegnung mit einer weiblichen Maus umgewandelt.

Ramirez, der am MIT promoviert, und Liu, der an der Northwestern University sein eigenes Labor gründen will, haben sich kürzlich mit einer weiteren großen Erinnerungsfrage befasst: Können wir in einem depressiven Zustand in ein Tier eingreifen, indem wir positive Erinnerungen reaktivieren? Die Antwort scheint ja zu sein. Sie untersuchen Mausmodelle für Anhedonie oder den Verlust des Lustinteresses, ein Symptom für Depression. Experimentelle Mäuse, die Stress ausgesetzt sind, bis sie keine Lust mehr haben (z. B. ein Schluck Zuckerwasser), gewinnen ihr Interesse wieder, wenn Engramme für angenehme Erlebnisse reaktiviert werden. Die Erfolgsquote liegt bisher bei 80 Prozent.

"Weil der Beweis des Prinzips darin besteht, dass wir Erinnerungen künstlich reaktivieren und falsche Erinnerungen bei Tieren erzeugen können", sagt Ramirez, "der einzige Sprung, der zwischen ihnen und dem Menschen bleibt, ist nur technologische Innovation."

Was ist mit den ethischen Bedenken der Gedächtnismanipulation? Patricia Churchland, Professorin an der UC San Diego und Autorin von Touching a Nerve: Das Selbst als Gehirn, sagt, dass eine Therapie dieser Art keine so tiefgreifende Veränderung sein wird, wie es scheint. Menschliche Erinnerungen, die zunächst ungenau und labil waren, waren lange das Ziel von Interventionen, von kognitiven Verhaltenstherapien über Elektroschocks bis hin zu Medikamenten. Die Behandlung von Zuständen wie Depressionen auf Engrammebene „setzt sich fort mit dem, was wir bereits tun“, sagt Churchland, ein führender Philosoph der Neurowissenschaften.

Ramirez glaubt, dass eine Gedächtnisoperation unvermeidlich ist, obwohl es sehr viele Fragen gibt, die es zu beantworten gilt. Wie könnte es sicher gemacht werden? Nichtinvasiv? Ethisch? Wie würden Patienten ausgewählt? So schmerzhaft ein Herzschmerz auch sein mag, die meisten von uns erkennen auch, dass dies ein natürlicher, ja sogar gesunder Teil des Lebens ist. Ein Gymnasiast, der gerade mit seiner Freundin Schluss gemacht hat, ist möglicherweise kein guter Kandidat für eine Gedächtnistherapie. Aber Menschen mit Demenz oder schwerer Depression - wäre es unmenschlich, ihr Leiden nicht zu lindern, wenn eine wirksame und sichere Gedächtnisintervention möglich wäre?

Die Eingriffe, die Ramirez und Liu in die Mechanik des Gedächtnisses vorgenommen haben, eröffnen eine weitreichende neue Welt von Möglichkeiten, die tiefgreifend, beängstigend, erstaunlich und dringend sind. "Wir müssen gestern mit dem Gespräch darüber beginnen, was wir tun werden, wenn dies geschieht", sagt Ramirez, "damit wir bereit sind und wissen, wie wir damit umgehen sollen."