„Arzneimittelresistente Bakterien stellen eine der größten Bedrohungen für unsere Spezies dar“, sagt der Ethnobotaniker Mark Plotkin, Präsident des Amazon Conservation Team, das mit Menschen im Amazonasgebiet zusammenarbeitet, um Wälder und Kultur zu schützen. Mitautor Michael Shnayerson, ein mitwirkender Redakteur bei Vanity Fair, stimmt dem zu. "Die Menschen haben keine Ahnung, welche bakteriellen Gefahren sie erwarten, wenn sie in ein Krankenhaus gehen", sagt er. In einem neuen Buch Killers Within: Der tödliche Aufstieg von medikamentenresistenten Bakterien berichten Shnayerson und Plotkin von medizinischen Forschern, dass die Zahl der krankheitsverursachenden Bakterien, die die am häufigsten verschriebenen Antibiotika abwehren können, erheblich gestiegen ist. Wir leben in einer "düsteren neuen Ära" der Superbugs, sagen die Autoren, die wissenschaftliche Studien zitieren, die darauf hindeuten, dass wir nur uns selbst die Schuld geben. Ärzte, die Antibiotika verschreiben, wenn die Medikamente nicht benötigt werden, Patienten, die keine Antibiotika-Behandlungen durchführen, und Viehzüchter, die Antibiotika übermäßig einsetzen, um das Wachstum der Nutztiere voranzutreiben, haben zur Entwicklung besonders robuster Bakterienstämme beigetragen - eine mikrobielle Welt, die das alte Sprichwort vertritt Das, was dich nicht umbringt, macht dich stärker. Die Maut ist riesig. Experten der öffentlichen Gesundheit schätzen, dass etwa 40.000 Amerikaner jährlich durch Infektionen mit antibiotikaresistenten Bakterien getötet werden. Killers Within unterstreicht die Bemühungen von Experten, das Problem einzudämmen und neue antimikrobielle Medikamente zu entwickeln. Im folgenden Auszug untersuchen Wissenschaftler kraftvolle natürliche Substanzen, die einige Tiere ausscheiden, um Infektionen abzuwehren - Substanzen, die möglicherweise zu den Antibiotika der Zukunft führen.
Als Terry Fredeking im November 1995 zum ersten Mal einen Drachen anpirschte, hatte er Angst. Schlimm genug, um den ganzen Weg nach Indonesien geflogen zu sein, mit notorisch schwierigen indonesischen Bürokraten fertig zu werden, der drückenden Hitze zu trotzen und einen lokalen Bootsbesitzer zu finden, der bereit ist, den Biologen und zwei Kollegen auf die dünn besiedelte Insel Komodo zu bringen. Schlimmer noch, auf der Lauer zu liegen, schweißgebadet, damit die größte Eidechse der Welt in hungriger Stimmung aus dem Wald auftaucht. Beim ersten Mal beobachtete Fredeking, wie ein Komodo-Drache eine Ziege angriff. Der Komodo war mindestens zwei Meter lang und wog weit über 200 Pfund. Es sah aus wie ein Dinosaurier, dachte Fredeking. Es waren fast alle Schuppen mit einem riesigen Mund aus großen, gebogenen Zähnen. Eine Sekunde lang lauerte es, fast unsichtbar. Das nächste Mal riss es dem verängstigten Bock mit einem einzigen Biss den Magen heraus. Dabei tropfte dicker Speichel aus dem Mund des Drachen und vermischte sich mit dem Blut und den Eingeweiden der Ziege. Ach ja, der Speichel, dachte Fredeking, als er und seine Kollegen aus dem Gebüsch kamen und zitternd lange Gabelstöcke hielten. Der Speichel war der Grund, warum sie hier waren.
Mit etwas Glück würde der viskose, abstoßende Sabber des Drachen ein natürliches Antibiotikum enthalten, das in synthetisierter Form gegen multiresistenten Staphylococcus aureus, der manchmal tödliche Blutvergiftungen verursacht, und andere bakterielle Krankheitserreger wirken könnte. Zumindest würde Fredeking, ein genialer, untersetzter, selbsternannter Indiana Jones aus Hurst, Texas, das Abenteuer seines Lebens haben und möglicherweise zu dem faszinierenden neuen Gebiet der Tierpeptide beitragen. In Mexiko wurde das Sammeln von Fledermausspucken und die Ernte riesiger Amazonas-Blutegel in Französisch-Guayana mit Sicherheit übertroffen.
Dieser neueste Ansatz zur Entdeckung von Antibiotika geht zu einem großen Teil auf ein gut geordnetes Labor an den National Institutes of Health zurück. An einem duftenden Frühsommertag im Juni 1986 hatte ein sanfter Arzt und Forscher namens Michael Zasloff etwas ausgesprochen Merkwürdiges an seinen afrikanischen Krallenfröschen bemerkt. Als Chef der Humangenetik in einem Zweig des NIH untersuchte Zasloff die Eier der Frösche, um zu sehen, was sie ihm über den Fluss der genetischen Information vom Zellkern zum Zytoplasma beibringen konnten. Er würde Gene in die Eier injizieren und dann sehen, was passiert ist. Die Frösche hatten gerade große, gute Eier für diesen Zweck; Ihre eigene Biologie war für seine Arbeit irrelevant.
Einige Laborwissenschaftler töteten die Frösche, nachdem sie sie aufgeschnitten hatten, um ihre Eier zu entfernen. Nicht Zasloff. Er würde sie grob vernähen - er war ein Kinderarzt, kein Chirurg - und wenn sich genug davon in einem trüben Tank in seinem Labor angesammelt hatte, würde er sie heimlich zu einem nahe gelegenen Bach bringen und sie gehen lassen. An diesem Tag bemerkte Zasloff, dass der Panzer „etwas Schlechtes“ enthielt, weil mehrere Frösche über Nacht gestorben waren und faulten. Aber einige der Frösche, an denen er operiert, genäht und zurück in den Tank geworfen hatte, schienen in Ordnung zu sein. Warum war das? Sicherlich waren die Stiche der Frösche nicht fest genug, um zu verhindern, dass Bakterien und andere Mikroben in ihre Blutbahnen eindringen. Es trat jedoch keine Infektion auf. Auch keine Entzündung.
Dies war, wie Zasloff es später ausdrückte, sein „Heureka“ -Moment, denn selbst als er sich die Frage stellte, wusste er, dass die überlebenden Frösche eine Substanz erzeugt haben müssen, die ihnen natürlichen Antibiotikaschutz bot. (Zasloff hatte nie herausgefunden, warum die toten Frösche nicht dasselbe getan hatten, aber er vermutete, dass ihr Immunsystem zu stark geschwächt war, um sie zu retten.) Da wahrscheinlich keine Verdächtigen unter dem Mikroskop auftauchten, begann Zasloff, Proben von Froschhaut zu schleifen und seine Elemente zu isolieren. Nach zwei Monaten konnte er immer noch nicht sehen, wonach er suchte. Er konnte es jedoch an seiner Aktivität erkennen. Er beschäftigte sich mit zwei Arten von kurzen Aminosäureketten, die Peptide genannt wurden - wie Proteine, aber kleiner. Wissenschaftler wussten, dass Peptide als Hormone oder andere Verbindungen an vielen Stoffwechselfunktionen lebender Organismen beteiligt sind. Sie wussten nicht, was Zasloff gerade realisiert hatte: Einige Peptide in Fröschen wirkten als Antibiotika. Zasloff nannte sie Magainine - das hebräische Wort für „Schilde“ - und vermutete, dass sie zu einer völlig neuen Klasse von Antibiotika für den menschlichen Gebrauch führen könnten. Das Ergebnis von Zasloff war so vielversprechend, dass die New York Times ihm ein Jahr später einen Leitartikel widmete, in dem Zasloff mit Alexander Fleming verglichen wurde, dem britischen Entdecker der antibiotischen Eigenschaften eines Pilzes namens Pencillium . "Wenn nur ein Teil ihres Laborversprechens erfüllt wird", meinte die Times zu seinen Peptiden: "Dr. Zasloff wird einen guten Nachfolger von Penicillin hervorgebracht haben. “
Wie Fleming hatte Zasloff seine Entdeckung durch Zufall gemacht. Es war ein Mittel, um urig zu werden. Bald würde die Genomforschung damit beginnen, die Entdeckung von Wirkstoffen in eine schnelle, systematische Suche mit modernsten Werkzeugen umzuwandeln, die die bakterielle DNA analysierten - genau das Gegenteil von Serendipity. Das gezielte Ansteuern einzelner Gene würde jedoch per definitionem zu Engspektrum-Wirkstoffen führen. Kein Arzt wollte sich ausschließlich auf Engspektrum-Medikamente verlassen, insbesondere in den Stunden, bevor die Kultur eines Patienten im Labor analysiert wurde. Außerdem könnte ein Medikament, das entwickelt wurde, um ein Bakteriengen zu treffen, bald eine zielverändernde Mutation hervorrufen. Es wurden auch ganz neue Arten von Breitbandantibiotika benötigt, und die besten davon schienen weniger von der Genomik gefunden zu werden als von Eureka-Momenten wie Flemings und Zasloffs, als sich ein anderer Ansatz plötzlich und deutlich als Türöffnung herausstellte ein neuer Raum. Bisher waren praktisch alle Antibiotika mit irgendeiner Basis in Bodenbakterien oder -pilzen gefunden worden. Die Aussicht auf menschliche Antibiotika aus einer tierischen Substanz deutete in der Tat auf einen sehr großen Raum hin.
Die Welt hatte sich sehr verändert, seit Fleming seine Beobachtung über einen Penicillium-Pilz veröffentlicht und sie dann für mehr als ein Jahrzehnt vergessen hatte. Jetzt durchsuchten Biotech-Risikokapitalgeber die medizinischen Fachzeitschriften nach Funden, die das nächste Milliarden-Dollar-Molekül sein könnten. Zasloff würde von seinem NIH-Labor in den Vorsitz einer neuen Aktiengesellschaft mit Wall-Street-Geld- und Wall-Street-Erwartungen versetzt werden, und seine Magainins würden als Next New Thing gehypt. Fast 100 Millionen Dollar später wäre er auch der tragische Held einer warnenden Geschichte über die Herausforderungen, vor denen ein Einzelgänger stand, wenn er neue Antibiotika auf den Markt brachte.
Als Zasloff ihre Wirkung überwachte, stellte er fest, dass die von ihm als Magainin bezeichneten Peptide nicht wie fast alle modernen Antibiotika auf ein bakterielles Protein abzielen, sondern sich durch die Membran der Bakterienzelle bohren und Ionenkanäle bilden, die Wasser und andere Substanzen fließen lassen Diese wiederum sprengen das Bakterium. Dieses Platzen oder Lysieren trat auf, weil die Magainine positiv geladen waren und die Bakterien negativ geladene Elemente, sogenannte Phospholipide, an ihren Membranwänden hatten. Die positiv geladenen Peptide drangen in die negativ geladene Zellmembran ein, als ob sie eine gepanzerte Hülle durchstoßen würden.
Der Wandstanzmechanismus legte nahe, dass Peptide besonders nützlich gegen resistente Bakterien sein könnten. Die Proteine, auf die fast alle vorhandenen Antibiotika abzielen, könnten verändert oder ersetzt werden. Für ein Bakterium wäre es schwieriger, seine gesamte Membran zu verändern. Es schien unmöglich. Und soweit Zasloff sehen konnte, wurden Peptide nur an bakterielle Zellwände gebunden - niemals, zumindest in vitro, an die Membranen normaler menschlicher Zellen. Das machte sie zu einem perfekten Antibiotikum.
Ein anderer NIH-Wissenschaftler könnte seine Ergebnisse veröffentlicht haben, wie es Zasloff getan hat, und mit der nächsten intellektuellen Herausforderung wieder in seinem Labor herumgebastelt haben. Aber als Kinderarzt, der sich an Babys mit Mukoviszidose erinnerte, wollte Zasloff, dass aus Peptiden sofort Medikamente wurden . Sein erster Schritt war, die Food and Drug Administration anzurufen. "Ich bin vom NIH und habe gerade eine Entdeckung gemacht, die bald veröffentlicht wird", sagte er dem Bürokraten, den er erreichte. „Kann ich jemanden von der FDA bitten, mir zu helfen, das zu tun, was ich tun muss, um daraus ein Medikament zu machen?“ Es stellte sich heraus, dass die FDA kein System hatte, um Regierungsforschern bei der Entwicklung von Medikamenten zu helfen, während sie ihre Regierungsjobs behielten. Der NIH verfügte auch nicht über solche Richtlinien. (Nicht lange danach würde die Agentur den Forschern erlauben, in bescheidener Weise vom Technologietransfer zu profitieren, aber die aufstrebende Biotech-Industrie wäre voll von Flüchtlingen aus dem NIH, die einen größeren Anteil am Erlös ihrer Entdeckungen haben wollen.) Zasloff riskierte, gekündigt oder angeklagt zu werden entdeckt, einfach, um die Anrufe zu tätigen, die nach der Veröffentlichung seines Artikels eingingen. Wenn er mit Merck sprach, konnte er von Bristol-Myers verklagt werden, da er ein Regierungsbeamter war, der verpflichtet war, kein Unternehmen einem anderen vorzuziehen.
Ein Anruf des Risikokapitalgebers Wally Steinberg entschied über seine Zukunft. Steinberg bot Zasloff einen Deal an, der es ihm ermöglichte, beim Start zu helfen - Magainin zu heißen - zu unterrichten und weiterhin als Kinderarzt zu praktizieren. In kurzer Zeit wurde Zasloff Professor für Genetik und Pädiatrie an einem Stiftungslehrstuhl der Universität von Pennsylvania und Chef der Humangenetik am Kinderkrankenhaus von Philadelphia. Bei Magainin, der außerhalb von Philadelphia in einem Firmenpark der ehemaligen Farmstadt Plymouth Meeting angesiedelt war, arbeitete er als Teilzeitberater.
Es sollte ein idealer Rahmen sein, ein Traumleben, das jeden medizinischen Forscher vor Neid erkranken lässt. Aber während Zasloff geglaubt hatte, er könne in seinem Krankenhauslabor an Peptiden arbeiten und die Ergebnisse an Magainin weitergeben, dachten die Direktoren des Krankenhauses nicht. Vom Krankenhaus finanzierte Arbeiten sollten das geistige Eigentum des Krankenhauses bleiben. Als die Universität, das dritte Standbein von Zasloffs neuer Karriere, begann, sich für ihren eigenen Anteil am Erlös einzusetzen, gab Zasloff auf. Herzkrank trat er von einer Direktion im Krankenhaus zurück und gab den Stiftungslehrstuhl an die Universität zurück. Ab 1992 würde er seine gesamte Karriere auf Magainin spielen.
Da Peptide gegen fast alles zu wirken schienen, suchten Zasloff und seine Kollegen den Markt nach einer Krankheit ab, die mit nur einem Medikament behandelt wurde: weniger Konkurrenz, mehr Möglichkeiten. Sie siedelten sich bei Impetigo an, einer milden Hautinfektion, die durch Hautausschläge gekennzeichnet ist und durch Hautbakterien, normalerweise bestimmte Streptokokken oder S. aureus, verursacht wird. Wenn die Peptide genauso gut oder besser als Bactroban, die vorhandene Behandlung, wirkten, würden sie genehmigt. Von dort aus konnte Magainin Peptide gegen schwerwiegendere aktuelle Infektionen testen, ein paar profitable Produkte auf dem Markt haben und sich auf schwerwiegende Infektionen der Blutbahn einstellen.
Die Peptide durchliefen Phase-1-Studien: Auf gesunde menschliche Haut aufgetragen, verursachten sie keinen Schaden. In Phase zwei schienen sie bei 45 Personen, die tatsächlich Impetigo hatten, gute Ergebnisse zu erzielen. An den Bactroban-Versuchen war ein Placebo beteiligt: einfache Seife und Wasser. Magainin folgte dem Beispiel. Als die Ergebnisse der Phase-Drei-Studien Mitte 1993 zusammengestellt wurden, war Zasloff fassungslos. Obwohl die Peptide genauso gut wirkten wie Bactroban, wirkten beide Produkte nicht so gut wie Seife und Wasser! Wie hatte Bactroban denn überhaupt die Zulassung erhalten? Zasloff hat es nie gelernt. Die FDA gab lediglich bekannt, dass Peptide keine bessere Wirkung als Bactroban hatten. Über Nacht fiel die Aktie von Magainin von 18 USD auf 3 USD pro Aktie. Als Magainin kurz vor dem Zusammenbruch stand, zog Zasloff ein Kaninchen aus seinem Hut. Oder besser gesagt, ein Dogfish Shark.
Bis 1993 waren Dutzende anderer Wissenschaftler, inspiriert von Zasloffs Originalarbeit, auf der Suche nach Peptiden bei anderen Tieren. Sie hatten sie fast überall gefunden, wo sie gesucht hatten - insgesamt 70 verschiedene Antibiotika-Peptide -, von Insekten über Kühe bis hin zu Komodo-Drachen. Interessanterweise sezernierten verschiedene Kreaturen Peptide aus verschiedenen Arten von Zellen. Viele Insekten haben sie in ihren weißen Blutkörperchen gemacht. In Hufeisenkrebsen traten sie in den Blutelementen auf, die als Blutplättchen bezeichnet werden. Wie Zasloff festgestellt hatte, traten sie im Frosch in einem Teil des Nervensystems auf, der als körnige Drüsen bezeichnet wurde: Der Frosch leert diese Drüsen, wie Zasloff herausfand, wenn das Tier gestresst ist oder wenn die Haut zerrissen ist. Beim Menschen stellte sich heraus, dass sie ihre eigenen Peptide enthielten: in weißen Blutkörperchen, im Darm und insbesondere bei Säuglingen mit Mukoviszidose in bestimmten Zellen der Atemwege, dem so genannten Flimmerepithel. Vielleicht, dachte Zasloff, würden die Peptide eines anderen Tieres ein wirksameres Antibiotikum darstellen als die des afrikanischen Klauenfrosches - stark genug, um Investoren nach Magainin zurückzubringen.
Eines Tages hielt Zasloff seine Standardrede über Peptide vor einer Gruppe von Wissenschaftlern im Marine Biological Laboratory in Mount Desert, Maine. John Forrest, Professor an der medizinischen Fakultät der YaleUniversity, hob die Hand, um mitzuteilen, dass er 19 Sommer damit verbracht hatte, den Dogfish-Hai zu studieren, und wenn der afrikanische Klauenfrosch Peptide hatte, so muss es der Hai sein. Der Hai war seit langem Forrest's experimentelles Tiermodell, da der Frosch Zasloffs war. Der Hai war klein und robust und hatte große, einfache Zellen und Organe, die das Studium vereinfachten. Und das Beste daran: Wenn Forrest einen Dogfish-Hai operierte, konnte er ihn vernähen und in einen Tank mit schmutzigem Wasser zurückwerfen, wie es Zasloff mit seinen Fröschen tat. Zwangsläufig heilte der Hai ohne Infektion. Zasloff ging mit einem Haimagen nach Hause und erwartete, Peptide zu finden. Stattdessen fand er eine neue Art von Steroid mit noch stärkerer antibakterieller Wirkung - ein weiteres Element des angeborenen Immunsystems. Er nannte es Squalamin. "Hey!", Sagte er Forrest telefonisch. "Schick mir noch mehr von diesen Hai-Mägen!"
Schließlich fand Zasloff einen Weg, um Hai-Squalamin zu reinigen, und wechselte zu Lebern, weil eine kommerzielle Fischerei namens Seatrade in New Hampshire Federal Express ihm eine halbe Tonne davon pro Woche liefern konnte. Zasloff selbst schob die schweren Kisten mit den stinkenden Haifischorganen vom Ladedock herein und schleuderte sie dann in einen riesigen Fleischwolf. Der Reinigungsprozess umfasste das Erhitzen der Bodenleber in Mülltonnen wie große Suppentanks, das Abschöpfen des Squalamin-reichen Schaums von oben und das Filtern des Schaums durch eine High-Tech-Reihe von Schritten.
Zusammen mit Squalaminen fand Zasloff andere Steroide in der gereinigten Masse. Er nahm an, dass es insgesamt mehr als 12 Arten gab. Jedes hatte weitreichende antibiotische Wirkungen, schien aber auch auf eine bestimmte Art von Zelle im Körper des Hais abzuzielen. Die Veröffentlichung der Entdeckung von Squalaminen hatte Anrufe aus der ganzen Welt gebracht, und diese halfen, Zasloffs Studie zu fokussieren. Einige der Steroide wirkten sowohl bei Katzenhai als auch beim Menschen als Antikrebsmittel. Eine Art verhinderte sogar, dass Lymphozyten den Befehl des AIDS-Virus, mehr Viren zu produzieren, ausführten.
Mit der Gewissheit, dass er einen Weg gefunden hatte, um sein Unternehmen zu retten, wandte sich Zasloff an Anthony Fauci, Direktor des Nationalen Instituts für Allergien und Infektionskrankheiten am NIH und damit an den führenden US-Regierungsbeamten im Kampf gegen AIDS. Fauci hat mit Magainin eine Kooperationsvereinbarung für Forschung und Entwicklung (CRADA) geschlossen, und Zasloff hat damit begonnen, AIDS-infizierten Mäusen, Hunden und Affen Squalamine zu injizieren. Die Squalamine wirkten hervorragend - bis zu einem gewissen Punkt. Sie haben das Wachstum der Lymphozyten gestoppt, genau wie in Laborexperimenten. Unglücklicherweise hörten die behandelten Tiere, sobald sie mit den Squalaminen geschlagen wurden, auf zu essen und begannen abzunehmen.
Monatelang kämpfte Zasloff darum, das Dilemma zu lösen. Als einsame Gestalt, die nach Haifischleber roch, verbrachte er seine Tage damit, Abschaum zu entfernen und AIDS-infizierten Labortieren Steroide zu injizieren. Kein Ansatz hat funktioniert. Die Lymphozyten der Tiere hörten auf zu wachsen, ebenso wie das AIDS-Virus, aber die Tiere aßen einfach nicht. Anthony Fauci gab die Hoffnung auf: Die Aussicht, die AIDS-Infektion eines Patienten zu stoppen, während er verhungert, war offensichtlich inakzeptabel. Okay, erklärte Zasloff endlich, Okay. Es war nicht alles verloren. "Was uns die Natur gegeben hat, ist ein Appetitzügler ", verkündete er seinen zerstörten Kollegen.
Zasloff hatte zwei Schläge gegen ihn, und was seine Unterstützer betraf, war es der Boden unter dem neunten. Mitte der neunziger Jahre jedoch hatte der weltweit stark gestiegene Widerstand die Peptide, seine andere Erkenntnis, in ein günstigeres Licht gerückt. Peptide schienen immer noch völlig undurchlässig für alle neuen Resistenzmechanismen, die Bakterien eingesetzt hatten. Fasziniert bot die FDA Magainin an, die Peptide erneut zu testen, diesmal unter einer ernsthafteren aktuellen Bedingung als Impetigo: infizierte diabetische Geschwüre. Wie der FDA bekannt war, verursachten die vorhandenen Antibiotika gegen diese schmerzhaften Fußläsionen derart schwächende Nebenwirkungen, dass die Patienten die Einnahme normalerweise abbrachen - obwohl die Läsionen, wenn sie infiziert waren, dazu neigten, in Muskel und Knochen einzudringen und sogar zur Amputation der betroffenen Extremität führten . Jetzt nahm auch die Resistenz gegen diese Antibiotika zu. Schlimmer noch, der vielversprechendste von ihnen, Trovan, würde bald vom Markt genommen werden, weil er Lebertoxizität verursacht. Hier gab es ein echtes Bedürfnis - und eine Marktnische -, die Peptide perfekt zu füllen schienen.
Da Patienten durch diabetische Geschwüre irreversiblen Schaden erleiden könnten, entschied die FDA, dass kein Placebo benötigt würde. Zasloffs Peptide mussten nur so gut oder besser wirken als einer der Komparatoren, ein starkes Antibiotikum namens Ofloxacin, das nicht als topische Salbe, sondern in oraler Form angeboten wurde. Magainin erfrischte die Phase-1-Studien: Die Peptide verursachten, wie in den vorherigen Studien gezeigt, keine Schädigung der Haut gesunder Menschen. Um den Prozess zu beschleunigen, ließ die FDA Magainin die nächsten beiden Phasen kombinieren. Zwischen 1995 und 1998 wurden ungefähr 1.000 Patienten aus mehr als 50 medizinischen Zentren in den Vereinigten Staaten rekrutiert. Es handelte sich um sehr kranke Patienten, deren Läsionen unerträglich schmerzhaft waren. Als die Ärzte die Läsionen mit einer Peptidlösung abtupften, schienen sich die meisten Patienten zu verbessern.
Als Zasloff über die Endergebnisse nachdachte, fühlte er sich ermutigt, wenn nicht sogar äußerst optimistisch. Die topischen Peptide hatten orales Ofloxacin nicht ganz übertroffen, aber sie hatten beinahe genauso gut abgeschnitten. Sicherlich hatten die Tests gezeigt, dass MSI-78, wie Magainins neuestes Peptid bekannt war, ein breites und leistungsfähiges Spektrum aufwies, keine Resistenz hervorrief und keine direkten Nebenwirkungen aufwies. Die Ergebnisse waren stark genug für Smith-Kline Beecham, um sich als Partner anzumelden. SKB würde das Produkt als Locilex vermarkten. Jetzt brauchte Magainin nur noch die formelle Genehmigung durch ein FDA-Beratungsgremium.
Das Gremium, bestehend aus sieben Experten aus verschiedenen Bereichen, traf sich am 4. März 1999 in Silver Spring, Maryland, um den ganzen Tag über die Vorzüge von Locilex zu diskutieren. Zasloff, der den 300 Zuschauern zuschaute, fand, dass die Vormittagssitzung gut verlief, aber der Nachmittag war eine andere Geschichte.
Vielleicht wurde den Panelmitgliedern ein ungenießbares Mittagessen serviert. Vielleicht war der Besprechungsraum zu heiß oder zu kalt. Was auch immer der Grund war, die Mitglieder versammelten sich in mürrischer Stimmung. Eine der sieben erklärte, dass ihrer Meinung nach - nicht aufgrund klinischer Erfahrungen, sondern erst nach dem 30-minütigen Tutorial am Morgen - bei infizierten diabetischen Geschwüren keine Antibiotika benötigt würden. "Schneiden Sie einfach das infizierte Gewebe aus und werfen Sie es in den Mülleimer", erklärte sie. Einer nach dem anderen stimmten die Mitglieder zu. Der Vorsitzende des Gremiums, Dr. William Craig, widersprach ausdrücklich. Nichtsdestotrotz wurde mit 7: 5 gegen die Zulassung des Arzneimittels gestimmt, eine Entscheidung, die einige Monate später von der FDA offiziell bestätigt wurde. Michael Zasloffs 13-jähriger Kreuzzug zur Verwendung von Peptiden gegen arzneimittelresistente Bakterien wurde beendet.
In den nächsten zwei Jahren fragte sich Zasloff selbst, ob Tierpeptide jemals bei Menschen wirken würden. Vielleicht lag der Weg dahin darin, sich auf menschliche Peptide zu konzentrieren - viele davon waren gefunden worden - und zu versuchen, die Barriere der angeborenen Immunität gegen menschliche Infektionen zu stärken.
In dem verzweifelten Bestreben, sein Unternehmen am Leben zu erhalten, führte Zasloff Squalamin als Appetitzügler in klinischen Studien ein. Er meinte es ernst. Es war das Hagel-Maria-Stück, wie er es ausdrückte, das den Tag retten könnte. Aber sonst schien niemand zu glauben, dass er es schaffen konnte.
Im Herbst 2000 verloren die eigenen Direktoren von Zasloff das Vertrauen. Der Wissenschaftler, dessen Entdeckung das Unternehmen inspiriert hatte, wurde zum Berater ernannt - verdrängt, wie Zasloff später zugab - und die Ausrichtung des Unternehmens änderte sich. Die klinischen Tests mit Squalamin als Appetitzügler wurden fortgesetzt: Das Zeug sah vielversprechend aus, verrückt, wie der Weg zu seiner Anwendung gewesen sein mag. Frühe Ergebnisse hatten gezeigt, dass Squalamin auch gegen Eierstockkrebs und nicht-kleinzelligen Lungenkrebs wirksam ist. In Pressemitteilungen der Unternehmen wurden Antibiotika - oder Peptide - jedoch nicht weiter erwähnt. Von nun an würde das Unternehmen die Genomik nutzen, um neue Ziele und neue natürliche Substanzen wie Hormone als Medikamente zu finden. Um dies deutlich zu machen, wurde der Name Magainin in Genaera geändert.
In seinen kontemplativeren Momenten gab Zasloff zu, Fehler gemacht zu haben. Er bedauerte jedoch nicht seine Rolle bei der Erschließung eines aufstrebenden neuen Fachgebiets: Seit seiner wegweisenden Veröffentlichung von 1987 wurden rund 3.000 Artikel über Peptide verfasst, von denen rund 500 entdeckt wurden. Das angeborene Immunsystem war nun Teil der Wissenschaft. Und für Zasloff war der vielversprechendste Aspekt der Peptide immer noch ihre Wirksamkeit gegen resistente Bakterien. Sie hatten die meisten, wenn nicht alle Jahre der Evolutionsgeschichte durchgehalten. In all dieser Zeit waren Bakterien nie gegen sie resistent geworden. War es zu viel, um darauf hinzuweisen, dass sie die Achillesferse der Krankheitserreger darstellten? Dass Bakterien niemals gegen Peptide resistent werden würden? "Sie hatten eine Milliarde Jahre Zeit, um diese Dinge abzuwehren", sagte Zasloff, "und das ist, was wir haben."
Terry Fredeking, President von Antibody Systems, einem kleinen Biotech-Unternehmen mit Sitz in Texas, hatte sich der Suche nach Peptiden und anderen natürlichen Substanzen bei Tieren verschrieben. Je exotischer, desto besser, umso mehr könnten Medikamente gegen resistente Krankheitserreger entstehen. Michael Zasloffs Entdeckung hatte seine Arbeit ermöglicht; einer von Zasloffs ehemaligen Schülern war angestellt. Einige seiner Proben, zu denen unter anderem Parasiten von tasmanischen Teufeln gehörten, zeigten in vitro vielversprechende Ergebnisse, aber Fredeking sehnte sich nach mehr. In Wahrheit war er ein bisschen ein Showboater, der darauf aus war, sich einen Namen zu machen, mit der Art von Chuzpe, die Laborwissenschaftler erschaudern ließ, aber manchmal Dinge erledigte. "Es muss etwas Größeres geben", sagte er eines Tages zu einem seiner Berater, George Stewart, Professor für Parasitologie und Immunologie an der Universität von Texas. "Was können wir als nächstes tun, das gefährlich und aufregend ist und die Wissenschaft voranbringen wird?"
"Wie wäre es mit Komodo-Drachen?", Schlug Stewart vor.
"Komodo-Drachen?", Wiederholte Fredeking. "Was zum Teufel sind sie?"
Stewart erklärte, dass die größte Eidechse der Welt, die früher als Varanus komodoensis bekannt war, zu Recht dafür berühmt war, dass sie zu den wenigen Raubtieren gehörte, die groß und furchtlos genug waren, um regelmäßig Menschen zu jagen. Tatsächlich war der Mensch keineswegs die größte Beute: Von ausgewachsenen Komodos war bekannt, dass sie 2000 Pfund schwere Wasserbüffel töteten. Die Drachen, die nur auf den indonesischen Inseln Komodo, Flores und Rinca gefunden wurden, waren Nachkommen von Mososauriern, massiven aquatischen Reptilien, die vor 100 Millionen Jahren das Meer durchstreiften. Obwohl der Komodo-Drache oft jagte und seine Beute verschlang, verfügte er auch über eine geschicktere Tötungsmethode, die auf das Vorhandensein von Antibiotika-Peptiden hindeutete. Als Stealth-Jäger lauerte der Drache auf Sambar-Hirsche, Krabben fressende Makakenaffen und andere Säugetiere seines Lebensraums und stürzte sich dann mit krokodilstarken Kiefern auf den Unterleib seiner vorbeiziehenden Beute. Fast immer entkamen die verwundeten Opfer, weil die Drachen, von denen viele schwerer als ein dicker, drei Meter großer Mann waren, nur in kurzen Schüben davonlaufen konnten. Aber weil die Drachen oft von verrotteten Kadavern lebten, wimmelte es in ihren Kiefern von virulenten Bakterien. Innerhalb von 72 Stunden, nachdem sie von der großen Eidechse gebissen worden waren, starben die Tiere an Infektionen der Blutbahn, die durch diese Bakterien verursacht wurden. Schließlich würde der Drache herantrampeln, um endlich sein Essen zu sich zu nehmen.
Sowohl wegen des tödlichen Speichels als auch, weil der Drache Aas mit mehr Bakterien fraß, hatten sich Zoologen lange gefragt, was die Drachen gegen all diese Krankheitserreger immun machte. Was auch immer es war, es musste wirklich mächtig sein, wegen einer evolutionären Seltsamkeit in Bezug auf die Zähne des Drachen. Rasiermesserscharf wie sie waren und gezackt wie die eines Hais, waren die Zähne des Drachen tatsächlich von seinem Zahnfleisch bedeckt. Als es die Kiefer seiner Beute zuklappte, schnitten die Zähne durch das Zahnfleisch. Der tödliche Speichel des Drachen hatte also Zugang zu seinem Blutkreislauf. Trotzdem blieb der Komodo uninfiziert. "Aller Wahrscheinlichkeit nach", schloss Stewart, "kämpft das Bakterium des Drachen seit Millionen von Jahren mit seinem Immunsystem, wobei beide Seiten im Laufe der Zeit immer stärker werden, um sich gegenseitig im Gleichgewicht zu halten."
"Das war's!", Rief Fredeking aus. "Führe mich zu ihnen!"
Es vergingen fast drei Jahre, bis Fredeking und zwei Kollegen die Erlaubnis erhielten, Proben des Komodo-Drachenspeichels zu entnehmen. Sowohl die indonesische als auch die US-Regierung mussten Petitionen einreichen, da der Drache eine vom Aussterben bedrohte Art ist und die meisten der 6.000 verbleibenden Tiere im KomodoNational Park gefunden werden, der mehrere Inseln umfasst und heute zum Weltkulturerbe zählt. Am 30. November 1995 war es endlich soweit. Fredeking und Jon Arnett, Kurator für Reptilien im Cincinnati Zoo, flogen nach Bali, wo sie sich mit Dr. Putra Sastruwan trafen, einer Biologieprofessorin und Komodo-Drachenspezialistin an der Universität von Udayiana in Bali. Sie brauchten zwei Tage, um sich vom Jetlag zu erholen, und flogen dann mit einem kleinen Fokker-Flugzeug auf die indonesische Insel Flores, was Fredeking nervöser machte als die Aussicht, Komodo-Drachen gegenüberzustehen.
Am nächsten Tag fuhren sie mit der Fähre nach Komodo - ein weiteres beunruhigendes Erlebnis für Fredeking, da die Fähre mehrmals gesunken war. Von weitem schien die Insel von Nebel eingehüllt zu sein, mit vorspringenden vulkanischen Klippen. In der Nähe sah Fredeking, dass die Küste von felsigen Landzungen und sandigen Buchten gesäumt war. Ein Großteil seines Inneren war eine trockene, wogende Savanne mit Bambuswäldern auf halber Höhe der größeren Gipfel. Auf der Insel lebten verschiedene große Säugetiere, die alle vom Menschen importiert wurden: Hirsche, Wasserbüffel, Eber, Makaken und Wildpferde. Niemand wusste, wie die Komodo-Drachen auf die Insel gekommen waren. Paläontologen glaubten, ihre Gattung habe sich vor 25 bis 50 Millionen Jahren in Asien als Reptilien entwickelt und sei dann nach Australien ausgewandert, als diese beiden Landmassen kollidierten. Weil Indonesien zu dieser Zeit näher an Australien lag, sind die Drachen möglicherweise zu den Inseln geschwommen und haben sich vermehrt und sind mit der Zeit größer geworden, weil die Inseln keine Raubtiere für sie enthielten.
Heiß und verschwitzt verbrachten die Biologen ihre erste Nacht auf der Insel in einem Dorf, das nichts weiter als eine Ansammlung von Bambushütten war. Bei einem lokalen Abendessen mit Reis und Fisch hörten sie Geschichten über die Wildheit der Drachen. Acht Dorfbewohner, vor allem Kinder, waren in den 15 Jahren seit Gründung des Nationalparks von Komodos angegriffen und getötet worden, und es wurden Aufzeichnungen geführt. Ein alter Mann war neben einer Spur stehen geblieben, um ein Nickerchen zu machen. Seine Rückenlage sah verletzlich und einladend aus, und auch er fiel den Stahlfallenbacken eines Drachen zum Opfer. Andere, nicht überprüfbare Geschichten waren in Umlauf gekommen, seit W. Douglas Burden 1926 im Auftrag des AmericanMuseum of Natural History vorbeikam und eine erste formelle Studie der Bestien durchführte, in der 27 von ihnen gefangen und Komodo-Drachen genannt wurden. Burden brachte auch den ersten Komodo-Drachen nach New York City zurück. Er erzählte Meriam C. Cooper unter anderem die Geschichte seines Abenteuers und beflügelte die Fantasie des Hollywood-Produzenten. Cooper verwandelte den Drachen in einen Affen, fügte Fay Wray hinzu und schenkte der Welt 1933 King Kong .
Am nächsten Morgen sah Fredeking, wie ein Komodo-Drache einer verängstigten Ziege den Bauch aufriss. Er hatte kurz darüber nachgedacht, Tranquilizerpistolen mitzunehmen, um seine Beute zu erbeuten, aber als er erfuhr, dass ein sedierter Drache wahrscheinlich von Gleichaltrigen gefressen wird, war er davon überzeugt. Komodos sind so kannibalisch, dass sie sich gegenseitig fressen, einschließlich ihrer eigenen Jungen. Neu geschlüpfte Drachen wissen aus biologischen Gründen, dass sie sofort hohe Bäume erklimmen und ihre ersten zwei Jahre als baumbewohnende Kreaturen verbringen müssen, sicher vor den schnappenden Kiefern ihrer Eltern.
Anstatt Beruhigungsmittel zu verwenden, tauchten Fredeking und seine Kohorten mit langen Gabelstöcken und einer langen Stange zum Fangen von Krokodilen aus ihren Verstecken auf: einer ausziehbaren Stange mit einer breiten Schlinge am Ende. Die Schlinge wurde über den Kopf des Drachen gezogen und festgezogen. Bevor die verwirrte Kreatur reagieren konnte, sprangen sechs Männer auf ihn. Jon Arnett vom Cincinnati Zoo hielt den Kopf des Drachen und begann, Klebeband darum zu wickeln. Andere wickelten Klebeband um die verlängerten Krallen. Ebenso wichtig war, dass ein Waldläufer den mächtigen Schwanz des Drachen ergriff. Fredeking griff nach den langen Q-Tips, die er zum Abwischen des Drachenspeichels mitgebracht hatte. Er schaute auf die wütenden Augen des Drachen und erschrak dann über sein drittes Auge: ein „parietales“ Auge auf dem Dach seines Schädels, das als Lichtsensor fungiert. Er betupfte den Speichel und war schockiert darüber, wie dick und dickflüssig er war - wie Vaseline. Eine Probe wurde in ein Fläschchen gegeben, dann eine andere. Fredeking begann sich euphorisch zu fühlen. In diesem Moment hörte er einen der anderen in echtem Schrecken sagen: "Oh mein Gott."
Fredeking blickte auf und spürte die lähmende Angst des Jägers, der vom Raubtier zur Beute geworden war. Mehr als ein Dutzend Komodo-Drachen rückten von allen Seiten vor. Drawn by the noisy struggle of the dragon that had been captured, the lizards had converged with the quaintly Komodian hope of eating it—along with the men around it. Panting with adrenaline, the men pushed at the dragons with their forked sticks. With their length, body mass and sheer reptilian power, the dragons easily could have pushed right up to the men and started chomping away, either at the duct-taped dragon or at the hors d'oeuvres plate of tasty human legs. But the sight of tall men with sticks seemed to confuse them. One of the park guards—an old hand at dealing with the dragons—aggressively advanced on one of the larger lizards, and pushed him away with his forked stick. For a tense minute or so, the outcome remained uncertain. Then, one by one, the dragons turned and clumped away. Fredeking took a long breath. “Man, oh man, ” he said. “What we do for science.”
On that first trip, both of Fredeking's cohorts incurred deep scratches on the insides of their calves by sitting on the dragon's back to help restrain him. They knew that the dragon's scaly skin—as scaly as chain mail—was rife with bacteria too. Within hours, they were infected and running fevers. Fredeking was running a fever too. All three took Ciprofloxacin and soon felt better. Not surprisingly, the dragon's bacteria were susceptible, given that the bugs had probably never encountered commercial antibiotics.
Zusammen mit Speichelabstrichen holte Fredeking Blutproben aus dem blutenden Zahnfleisch des Drachen. Die Proben wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und in thermoskannenähnlichen Behältern aufbewahrt. Sie wurden zurück nach Texas geflogen, wo die Forscher von Fredeking arbeiteten. Sie zählten 62 verschiedene Arten von Bakterien im Komodo-Speichel. Am wirksamsten war Pasteurella multicida, die bei vielen Haustieren verbreitet war, wenn auch bei weitaus weniger virulenten Stämmen. Sie fanden auch antibiotische Peptide und ein kleines Molekül, das Bakterien noch besser abtötete. In vitro schlug das Molekül drei der schlimmsten bakteriellen Pathogene aus: Methicillin-resistenten S. aureus (MRSA), Vancomycin-resistenten Enterococcus (VRE) und E. coli 0157: H7 oder Escherichia coli. Don Gillespie, ein Tierarzt, der wegen seiner Arbeit mit Komodos im Zoo von Nashville, Tennessee, mit Fredeking in Kontakt stand, befürchtete, dass die Peptide im menschlichen Körper nicht lange anhalten könnten. Aber dieses neue kleine Molekül, dachte er, könnte von menschlichen Antikörpern nicht erkannt werden und ist daher ein perfekter Kandidat für eine neue Klasse von Antibiotika.
Zuerst müssten die Forscher die Peptide und die Moleküle in Mäusen, dann in Meerschweinchen und dann in Primaten testen. Und selbst der Gung Ho Fredeking wusste es besser, als Vorhersagen zu treffen. "Wenn Mäuse so lange grüne Schwänze bekommen und sich nach menschlichem Fleisch sehnen, wissen wir, dass es nicht gut ist", sagte er. "Im Grunde genommen könnte irgendwo auf dem Weg hierher dieses Ding auseinanderfallen."
