Die intellektuelle Breite des Mannes war enorm. Mit 52 Jahren war er unter anderem Botaniker, Geologe, Historiker, Dichter, Philosoph, Philologe, Ökonom, Kaufmann, Hersteller, Professor, Vermesser, Architekt, Autor und Herausgeber. Im frühen und mittleren 19. Jahrhundert durchstreifte er den östlichen Teil des nordamerikanischen Kontinents und sammelte und katalogisierte Pflanzen und Tiere. Ihm wird nachgesagt, zuerst mehr als 100 Arten beschrieben zu haben.
Obwohl seine Gelehrsamkeit beeindruckend war, machte Rafinesques Bereitschaft, Werbung dafür zu machen, es ihm schwer, ihn zu mögen. Ein Pädagoge aus dem 19. Jahrhundert bemerkte, dass "nie eine bemerkenswertere Figur aufgetaucht ist ... in den Annalen der Wissenschaft ... Aber Rafinesque liebte weder Mann noch Frau." Während seiner verschiedenen Stationen als Lehrer war er oft eine lustige Figur. Wann immer er etwas tat oder etwas dachte, schrieb er fast immer ein Buch oder eine Monographie zu diesem Thema. Ein Buch, ein Epos mit 5.400 Zeilen, behandelt eine Evolutionstheorie, die Darwins um mehr als 20 Jahre älter ist. Er könnte Fehler machen, räumt ein Gelehrter ein, aber weil "er fast alles für möglich hielt", war Rafinesques Denken seiner Zeit weit voraus.
