Ein Bunion ist, wie Sie vielleicht wissen, ein knöchernes Wachstum, das sich an der Basis Ihres großen Zehs bildet. Wenn diese Beule den Rest Ihres Fußes zu reizen beginnt, muss sie verschwinden.
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Zucken wäre hier die richtige Reaktion. Auf der Schmerzskala ist eine Bunionektomie nicht vergleichbar mit einem abgesägten Glied. es ist auch medizinisch nicht besonders riskant. Aber da es "darum geht, zusätzlichen Knochen abzuschaben und den großen Zeh in zwei Hälften zu schneiden und wieder zusammenzustecken", sagt David Soergel, Chief Medical Officer des Pharmaunternehmens Trevena Inc, "ist es tatsächlich eine sehr schmerzhafte Operation." Qualität macht es zur perfekten Praxis, um innovative neue Schmerzmittel wie Oliceridin, Trevenas neueste und vielversprechendste Opioid-Verbindung, zu testen.
Seit mehr als 200 Jahren lindern Ärzte die Schmerzen ihrer Patienten mit Morphium, dem Medikament, das aus dem Schlafmohn isoliert und nach Morpheus, dem griechischen Gott der Träume, benannt wurde. Und Morphium hat seinem Ruf als wirksames Schmerzmittel im Allgemeinen alle Ehre gemacht. Aufgrund seiner Wirkungsweise auf das Zentralnervensystem hat Morphium jedoch auch zahlreiche berüchtigte Nebenwirkungen, von Übelkeit über lebensbedrohliche Atemdepression bis hin zu Sucht. So waren Soergel und sein Team 2014 auf der Suche nach einem sichereren und effektiveren Schmerzmittel. Die Hoffnung war, dass Oliceridin die gleiche oder eine bessere Schmerzlinderung als Morphium erzielen und gleichzeitig die schlimmen Nebenwirkungen reduzieren könnte.
In der Studie erhielten 330 Bunionektomie-Patienten nach ihrer Operation entweder Oliceridin, Morphin oder ein Placebo. Diejenigen, die beide Medikamente erhielten, berichteten von einer Schmerzlinderung innerhalb von Minuten (im Gegensatz zu Stunden für die armen Seelen, denen nur das Placebo verabreicht worden war). Während Patienten, denen 4 mg Morphin verabreicht wurden, angaben, dass sie etwa eine halbe Stunde brauchten, um eine Linderung zu verspüren, gaben die Patienten, denen 4 mg Oliceridin verabreicht wurden, durchschnittlich nur zwei Minuten an. Oliceridin wurde entwickelt, um die neuen Erkenntnisse der Forscher über die zugrunde liegenden neurowissenschaftlichen Eigenschaften von Opioiden zu nutzen. Letztendlich erwies es sich als ungefähr dreimal so wirksam wie Morphin als Schmerzmittel. Noch besser ist, dass Peer-Review-Studien zeigten, dass es weitaus weniger wahrscheinlich ist, gefährliche Nebenwirkungen zu verursachen.
Das Ergebnis "könnte ein wesentlicher Fortschritt in der Opioid-Pharmakotherapie sein", berichteten Soergel und seine Kollegen im Juni dieses Jahres in der Zeitschrift PAIN . In der Zusammenfassung einer anderen Studie, die im Oktober 2016 auf der Jahrestagung der American Society of Anaesthesiologists vorgestellt wurde, wurde das Potenzial des Arzneimittels erweitert. "Dieser neuartige Wirkmechanismus könnte zu ... einer schnellen, wirksamen Analgesie mit verbesserter Sicherheit und Verträglichkeit führen", schrieb das Team.
Heute ist Oliceridin die einzige Opioidverbindung dieser Art, die an Menschen getestet wurde. Es befindet sich derzeit in der klinischen Phase III, die Ergebnisse sollen Anfang 2017 vorliegen. Wenn alles gut geht, könnte es laut Jonathan Violin, Mitbegründer von Trevena, in den nächsten Jahren auf den Markt gebracht werden. Das Potenzial der Droge ist groß. Oliceridin - und andere Verbindungen wie es - könnten nur die ersten einer Vielzahl von Arzneimitteln sein, die die starke Schmerzlinderung von Morphin aufweisen, aber weit weniger verheerende Nebenwirkungen haben. Und sie sind alle durch unser neues Verständnis der Neurowissenschaften hinter diesen Verbindungen möglich geworden. "Dies könnte das erste sein, was man sich als eine neue Klasse von Opioiden vorstellen könnte", sagt Violin.
Und die Wahrheit ist, es ist an der Zeit.
Eine Tablette mit Vicodin, einem der vielen verschreibungspflichtigen Opioide, die derzeit auf dem Markt sind. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Eine Revolution in der Warteschleife
Es gibt nur wenige Elemente der Medizin, die seit dem 19. Jahrhundert nicht weiterentwickelt wurden. Heutzutage arbeiten Ärzte in antiseptischen Operationssälen und setzen Antibiotika ein, um Infektionen zu bekämpfen, anstatt Knochensägen zur Entfernung von gangränösen Gliedmaßen. Die moderne Anästhesie ist eine raffinierte medizinische Zubereitung im Vergleich zu Chloroform auf einem Lappen oder einem Schuss Whisky. Aber wenn es um die Behandlung schwerer Schmerzen geht, verlassen wir uns immer noch auf dieselbe Substanz, die wir seit mindestens 3400 v. Chr. Verwendet haben: Opium.
Es gibt einen Grund, warum wir dieser Blume so treu sind: Sie funktioniert. Seit der Antike hat der Mensch die Kraft des Schlafmohns genutzt, um Schmerzen zu lindern, Krankheiten zu behandeln und Euphorie zu erzeugen. Die sumerische Zivilisation kannte den Mohn vor mehr als 5.000 Jahren als hul gil oder „Pflanze der Freude“. Es gibt visuelle Hinweise auf den Mohn in griechischen Artefakten, die bis 1500 v. Chr. zurückreichen. Von römischen Ärzten im ersten und zweiten Jahrhundert n. Chr. empfohlenes Opium, das vor der Amputation von Gliedmaßen mit Wein gemischt wurde. 1784 registrierte der britische Chirurg James Moore den ersten bekannten Einsatz von Opium zur Schmerzlinderung nach einer Operation.
1805 änderte der deutsche Apotheker Friedrich Serturner das Spiel, indem er Morphium aus Opium isolierte. Andere Entwicklungen in diesem Jahrhundert würden diesen Erfolg ausbauen und die Abgabe und Destillation dieser potenten Verbindung verbessern. In den 1850er Jahren ermöglichte die Entwicklung der Injektionsspritze die direkte Abgabe von Morphin in die Blutbahn eines Patienten, was während des amerikanischen Bürgerkriegs für die Amputation von Feldkrankenhäusern von entscheidender Bedeutung war. In den 1890er Jahren wurde Morphium zu einer Reihe von morphinähnlichen Medikamenten ausgebaut, die zusammen als Opioide bezeichnet werden.
Zusammengenommen hat diese Reihe von Medikamenten, die heute als Pillen, Injektionen, Lutscher und Pflaster erhältlich sind, die Behandlung von Schmerzen revolutioniert. Aber die Erleichterung, die sie bringen, ist nicht ohne Kosten. Morphin hätte auch eine dunkle Seite. Sogar im 19. Jahrhundert war die Sucht unter Soldaten Berichten zufolge so weit verbreitet, dass der Spitzname "die Krankheit des Soldaten" verliehen wurde.
Morphinsucht ist heute Amerikas Krankheit. In den USA hat die Überverschreibung und der Missbrauch von Opiatmedikamenten zu einer wachsenden Suchtkrise geführt. Seit 1999 hat sich die Zahl der tödlichen Überdosierungen von Opioiden in den USA vervierfacht. So haben die Anzahl der Rezepte für Opioid-Schmerzmittel geschrieben. Laut Debra Houry, Direktorin des Nationalen Zentrums für Prävention und Kontrolle von Verletzungen bei der CDC, wurden 2013 249 Millionen Opioid-Rezepte geschrieben - genug für jeden amerikanischen Erwachsenen, um eine eigene Flasche zu haben. Und viele, die von diesen Medikamenten abhängig werden, greifen zu einer billigeren und gefährlicheren Schwarzmarktdroge: Heroin.
In den 1890er Jahren begann Bayer Pharmaceuticals mit der Vermarktung von Heroin, das durch Anwendung des chemischen Acetylierungsprozesses auf Morphin hergestellt wird, als vermeintlich wirksamere und weniger süchtig machende Alternative zu Morphin. Heroin erwies sich als ungefähr zwei- bis viermal wirksamer als Morphium, behauptet jedoch, dass es weniger süchtig machen würde und sich auf dramatische Weise als unbegründet erweisen würde. Im Jahr 2015 schätzte die American Society of Addiction Medicine, dass fast 600.000 Amerikaner heroinabhängig waren. Laut dem im November veröffentlichten Bericht des Surgeon General über Sucht starben 2014 mehr als 28.000 Amerikaner an den Folgen der Einnahme von verschreibungspflichtigen Opioiden oder Heroin.
Was kann man gegen diese Epidemie süchtig machender, oft tödlicher Schmerzmittel tun? Die naheliegende Antwort, könnte man meinen, wäre, Opioide loszuwerden. Das Problem ist, dass von einem Patienten nur so viele Schmerzen erwartet werden können und bislang nur Opioide zur Linderung verfügbar waren.
Aber das könnte sich bald ändern. Neue Forschungen zu den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen von Opioiden haben die Entdeckung neuer Verbindungen ermöglicht, die möglicherweise eine Schmerzlinderung ohne die schlimmsten Nebenwirkungen herkömmlicher Opioide ermöglichen. (Die Wissenschaftsautorin Bethany Brookshire schrieb kürzlich über einige dieser neuen Wirkstoffe für Science News .) Wenn diese Forschung Früchte trägt, könnte Morphium bald den Weg der Knochensäge des 19. Jahrhunderts finden - und damit eine Revolution neuer Medikamente einleiten, die nichts bewirken körperliche Abhängigkeit, und auf die es unmöglich ist, zu überdosieren. Medikamente, bei denen das Suchtrisiko vernachlässigbar ist oder sogar ganz verschwindet.
Wenn sie ausfallen.
Laura Bohn in ihrem Labor am Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Die Doppeltür
Traditionelle Opioide - einschließlich Morphin, das potente synthetische Fentanyl und das Vicodin, das Sie von Ihrem Zahnarzt erhalten - binden alle an Opioidrezeptoren im Nervensystem. Diese Rezeptoren gibt es in drei Geschmacksrichtungen: Mu, Delta und Kappa. Am Mu-Opioid-Rezeptor wirken Opioide und aktivieren eine Kaskade von zellulären Signalen, die ihre schmerzlindernden Wirkungen auslösen. In der Sprache der Neurowissenschaften sind Opioide Mu-Rezeptor- „Agonisten“ im Gegensatz zu „Antagonisten“, die Verbindungen sind, die an einen Rezeptor binden und diesen blockieren und so die zelluläre Signalübertragung verhindern. Wenn ein Opioid an den Mu-Opioid-Rezeptor bindet, verringert es letztendlich die Lautstärke der Nerven, die Schmerzen übertragen. Dies ist natürlich der gewünschte Effekt.
Leider ist das noch nicht alles. Opioide setzen auch den Neurotransmitter Dopamin frei, der Euphorie hervorruft und zur Sucht führen kann. Diese Verbindungen verhindern auch, dass Nervenzellen im Allgemeinen feuern, auch in Teilen des Gehirns, die die Atmung regulieren - was gefährlich sein kann. Nehmen Sie zu viel Opioid und Sie hören auf zu atmen und sterben; das ist es, was es ist zu überdosieren. Die CDC schätzt, dass 91 Amerikaner jeden Tag an einer Überdosis Opioid sterben. Die Nebenwirkungen gehen von Verstopfung über Übelkeit bis hin zur raschen Toleranzentwicklung, so dass für den gleichen Effekt immer höhere Dosen erforderlich sind.
Lange Zeit glaubte man, dies sei nur das Pauschalangebot. Das, um Schmerzlinderung zu erreichen, musste man mit den Nebenwirkungen leben, da sie das Ergebnis der Signalisierung von Mu- Opioidrezeptoren waren. Dann kam Laura Bohn, die den Grundstein für eine neue Wissenschaft der Schmerzlinderung legte.
1999 war Bohn Postdoktorand im Marc Caron-Labor der Duke University und untersuchte, wie der Opioidrezeptor bei Mäusen funktioniert. Dies war zu dieser Zeit Grundlagenforschung - das heißt, sie war nicht Teil eines Plans zur Entwicklung neuer Schmerzmittel. Sie sagt vielmehr, es sei die Art von Wissenschaft, die der Wissenschaft zuliebe nach Budgetkürzungen Ausschau hält. "Sie erinnern sich an die 1980er Jahre, als alle Politiker sagten:" Eine Maus auf eine heiße Platte stellen, wie kann das helfen? ", Sagt Bohn, der jetzt Pharmakologe am Scripps Research Institute in Jupiter, Florida, ist. "Nun, so hilft das."
Zu dieser Zeit wussten die Forscher, dass zwei Proteine am Opioidrezeptor-Signal beteiligt waren: das G-Protein und ein weiteres namens Beta-Arrestin. Um die Funktion von Beta-Arrestin zu untersuchen, nahm Bohn eine Gruppe von Beta-Arrestin-Knockout-Mäusen - Tiere, die genetisch manipuliert worden waren, sodass ihr Körper kein Beta-Arrestin enthielt - und gab ihnen neben einer Kontrollgruppe regulärer Mäuse Morphin. Es war bekannt, wie Mäuse auf Morphin reagierten, sodass jede andere Reaktion bei den Knockout-Mäusen Hinweise auf die Rolle von Beta-Arrestin lieferte.
Wenn Sie ihnen Morphium geben, neigen normale Mäuse dazu, in scheinbarer Freude herumzulaufen. Die Knockout-Mäuse taten es nicht. „Als wir anfingen, die Tiere mit Morphium zu behandeln, war der Unterschied zwischen den Wildtypen und denjenigen, denen das Beta-Arrestin fehlte, offensichtlich“, sagt Bohn. "Offensichtlich bis zu dem Punkt, an dem ein sechsjähriges Kind das Labor betrat und sagte: 'Diese Mäuse unterscheiden sich von den anderen Mäusen.'" Spätere Untersuchungen ergaben noch vielversprechendere Anzeichen: Die Knockout-Mäuse zeigten weniger Verstopfung und Atemdepression, wenn gegeben Morphium, und das Morphium erwies sich als wirksamer bei der Linderung von Schmerzen.
Plötzlich schien die zweischneidige Schwerthypothese nicht unbedingt zu stimmen. Die Wirkung von Opioiden musste anscheinend kein Pauschalangebot sein - man konnte einige der gewünschten Wirkungen abspalten und andere hinterlassen. Wie Trevenas Violine es ausdrückt: "In Abwesenheit von Beta-Arrestin war Morphium eine bessere Droge."
Die wichtigste Entdeckung war, dass Opioide „Rezeptoren keine Ein- / Ausschalter sind“, erklärt Bohn. "Es ist nicht das 'Schloss und der Schlüssel', in das der Schlüssel hineingeht und das Schloss dreht und es öffnet sich einfach." Stattdessen gleicht der Rezeptor einem doppelten Gartentor, das sich zu zwei Wegen öffnen kann, dem G-Protein und dem Beta-Arrestin Pfade. Verwenden Sie Morphium, um das Tor zu entriegeln, und es schwingt als eine Einheit auf beiden Wegen auf. Ändern Sie das Gate selbst, sodass die Beta-Arrestin-Seite gesperrt bleibt - wie bei Bohns Knockout-Mäusen - und Sie können sich nur dem G-Protein-Pfad öffnen und die entscheidenden Vorteile von Morphin mit weniger Nebenwirkungen nutzen.
Es sei nicht immer der Fall, sagt Bohn, dass Nebenwirkungen und erwünschte Effekte an jedem Rezeptor sauber in Beta-Arrestin und G-Protein-Signale aufgeteilt würden. Aber "das sind Dinge, die wir lernen müssen", sagt sie. "Es ruft uns irgendwie zurück zur Grundlagenforschung und zum wirklichen Verständnis der Physiologie."
Das Problem ist, dass Sie das mu-Rezeptor-Gate selbst beim Menschen nicht ändern können. das würde eine genetische Manipulation vor der Geburt erfordern. Es wurde daher ein anderer Schlüsselsatz benötigt: Neue Medikamente, G-Protein- „Bias-Agonisten“, die nur die G-Protein-Seite des Gates öffnen und die Büchse der Pandora mit schädlichen Nebenwirkungen sicher verschlossen lassen würden. Im Jahr 2004 begann Bohn nach diesen Schlüsseln zu suchen. 2008 würden die Leute von Trevena zu ihr stoßen. "Sie nahmen dies in Richtung eines Weges der Arzneimittelentwicklung und ich nahm es in Richtung eines akademischen Weges", sagt Bohn. "Ich denke, wir kommen alle irgendwie vorbei und sehen, dass das ein Versprechen ist."
Eine irreführende Werbung für Vicodin, veröffentlicht 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) Die neuen Morphine (s)
In Bezug auf den Markteintritt und die Verschreibung von Patienten ist Oliceridin derzeit seinen Mitbewerbern einen Schritt voraus. Aber es ist nicht die einzige vielversprechende Droge. Eine andere Verbindung, bekannt als PZM21, scheint die Atmung in geringerem Maße zu beeinträchtigen - was bedeutet, dass sie die Atmung verlangsamt oder behindert - als sogar Oliceridin bei Nagetieren, wie in der Fachzeitschrift Nature im September veröffentlicht. Es gibt auch Hinweise darauf, dass es weniger lohnend, dh weniger süchtig als herkömmliche Opioide sein könnte.
PZM21 ist wie Oliceridin eine vorgespannte Agonisten-Opioid-Verbindung, hat jedoch eine andere chemische Struktur. Nach Ansicht des Pharmakologen Brian Shoichet von der University of California in San Francisco, einem der Autoren der Nature- Studie, ist den Wissenschaftlern noch unklar, was diese Strukturunterschiede für die unterschiedlichen Wirkungen der beiden Verbindungen ausmachen. „Abgesehen von der klinischen Anwendung sind PZM21, [Oliceridin] und andere Hilfsmittelmoleküle, die uns helfen können, die Biologie der Sucht zu verstehen“, sagt er. "In Verbindung mit der richtigen Pharmakologie könnte dies unsere Möglichkeiten erweitern, sehr neue Moleküle zu entdecken, die sehr neue biologische Wirkungen erzielen."
Andere Fragestellungen gehen über den voreingenommen-agonistischen Ansatz von Bohn hinaus. An der School of Pharmacy der University of Maryland hat der Forscher Andrew Coop über ein Jahrzehnt an einem synthetischen Opioid namens UMB425 gearbeitet. Genau das Gegenteil von Forschern, die an Bias-Agonisten wie Oliceridin und PZM21 arbeiten. Anstatt ein Medikament zu entwickeln, das immer selektiver ist, um einen bestimmten Weg zu finden, fragt er: „Wie wäre es, wenn Sie in die andere Richtung gehen und ein zweites Ziel treffen, das es moduliert?“ Bei diesem Ansatz wird ein Medikament verwendet, um mehrere zu treffen Rezeptoren - ist als Polypharmakologie bekannt. Das Ergebnis ist ein Medikament, das zumindest bei Nagetieren bei geringerer Toleranzentwicklung Schmerzen besser lindert als Morphium.
Und das ist nur die Spitze der Schmerzmittelrevolution. Ein weiteres Beispiel für den Ansatz der Polypharmakologie ist die Arbeit von Stephen Husbands, einem medizinischen Chemiker an der Bath University. Sein Wirkstoff BU08028 ähnelt strukturell Buprenorphin, einem Medikament zur Behandlung von Störungen des Opioidkonsums. Es wirkt sowohl am Mu-Opioid-Rezeptor als auch am Nociceptin-Rezeptor, der mit den Opioid-Rezeptoren verwandt ist. Bei Affen zeigten Ehemänner, dass BU08028 Schmerzen lindert, ohne Abhängigkeit, Abhängigkeit oder Atemdepression zu verursachen.
Neue Schmerzmittel könnten nur der Anfang sein. Viele Rezeptoren im Gehirn - einschließlich der Dopamin-, Serotonin- und Cannabinoid-Rezeptoren - können auch mithilfe des Bias-Agonist-Ansatzes gezielt werden und möglicherweise bessere Antidepressiva oder andere Medikamente ergeben. Trevena untersucht laut Violin bereits eine Verbindung, die als Bias-Agonist am Delta-Opioid-Rezeptor als mögliches Medikament gegen Migräne-Kopfschmerzen fungiert. Frühere Medikamente, die auf den Delta-Rezeptor abzielten, verursachten Anfälle, Trevenas Verbindung jedoch nicht (die Theorie besagt, dass die Anfälle durch Beta-Arrestin-Signale verursacht wurden).
Coop, der UMB425 an Primaten und eines Tages am Menschen testen will, meint, Wettbewerb sei eine gute Sache. "Es ist gut, all diese verschiedenen Mechanismen voranzutreiben", sagt er. "Es erhöht unsere Chancen, dass einer von ihnen es tatsächlich schafft."
Vorsicht
Das Potenzial für diese Opioide der nächsten Generation ist groß. Bei der Arzneimittelentwicklung ist jedoch nichts garantiert. Oliceridin könnte in klinischen Studien auf ein unvorhergesehenes Problem stoßen. UMB425 kann sich beim Menschen als zu süchtig oder zu giftig erweisen. Ein Schwarzmarktchemiker könnte eine dieser neuen Verbindungen synthetisieren und eine regulatorische Gegenreaktion hervorrufen. (Das ist kein abstraktes Problem: Die DEA hat im vergangenen Jahr vorübergehend angekündigt, die Wirkstoffe der Kratom-Pflanze in den restriktiven Zeitplan I aufzunehmen, nachdem berichtet wurde, dass Menschen die Pflanze zur Behandlung von Schmerzen oder Opioidsucht verwenden. Dies könnte die Forschung zu Mitragynin behindern Pseudoindoxyl, ein weiteres vielversprechendes neues Opioid auf der Basis von Verbindungen in Kratom.)
Angesichts einiger zweifelhafter Industrieversprechen in Bezug auf Sucht- und Schmerzmittel in der Vergangenheit ist es Bohn besonders wichtig, zu früh zu viel zu behaupten. "Ich bin sehr konservativ in dieser Frage, weil wir meiner Meinung nach sehr vorsichtig sein müssen, um die Probleme der Vergangenheit nicht zu wiederholen, ein Opiat zu verkaufen und zu sagen, dass es nicht süchtig macht - wie es bestimmte Unternehmen getan haben", sagt sie. Ihre Philosophie für die Zukunft ist es, anzunehmen, dass all diese Medikamente ein gewisses Suchtrisiko bergen, und sie mit Vorsicht zu behandeln. Gleichzeitig werden Medikamente, die andere Nebenwirkungen eliminieren, auch dann einen großen Schritt nach vorn darstellen, wenn die Sucht weiterhin eine Gefahr darstellt.
Dennoch wirft Bohns Ansatz eine entscheidende Frage auf: Kann die Sucht jemals vollständig gelindert werden - oder sind Schmerzmittel immer mit dem Risiko dunkler Konsequenzen verbunden? Beides zu entkoppeln, erscheint angesichts der aktuellen Modelle von Voreingenommenheit und Polypharmakologie wissenschaftlich durchaus möglich, sagt Coop. Aber Sucht ist ein facettenreiches Tier, und es kann immer neue Komponenten geben, die noch nicht verstanden wurden. Es darf keine Wunderwaffe geben, räumt Coop ein. "Es gab einige falsche Anzeichen für die Trennung der erwünschten von den unerwünschten Wirkungen von Opioiden", sagt er, "und die gegenwärtigen Ansätze lassen sich möglicherweise wiederum nicht auf die Behandlung von Menschen in der Klinik übertragen."
Mit anderen Worten, ein wenig Aufregung ist geboten, aber bringen Sie Morphium noch nicht in die Halle der medizinischen Kuriositäten. "Ich denke, wir sollten vorsichtig vorgehen, aber auch die enorme Chance nutzen", sagt Bohn. "Dies ist eine echte Chance in der pharmazeutischen Entwicklung."
Anmerkung der Redaktion, 16. Januar 2017: Aufgrund eines Bearbeitungsfehlers gab die Bildunterschrift zunächst an, dass die Vicodin-Anzeige im North Carolina Medical Journal im Jahr 1940 veröffentlicht wurde. Tatsächlich begann die Veröffentlichung des Journals in diesem Jahr.
