Einige Infektionen sind es wert, in Erinnerung zu bleiben: Fragen Sie einfach Ihre DNA.
Ungefähr acht Prozent des menschlichen Genoms sind tatsächlich viralen Ursprungs - eine fossile Aufzeichnung vergangener Krankheiten. Aber die überwiegende Mehrheit dieser viralen Relikte hat sich bis zu dem Zeitpunkt verschlechtert, an dem sie Schaden angerichtet haben: Irgendwie sind ehemalige Krankheitserreger im Laufe der Jahrtausende in permanente Ruhephasen übergegangen und haben nur genetische Narben hinterlassen. Heute enthüllen Wissenschaftler in der Zeitschrift PNAS mithilfe eines der beliebtesten Beuteltiere Australiens einige der Geheimnisse dieses mysteriösen Übergangs.
Enge Begegnungen der viralen Art sind in der Regel nur vorübergehend. Viren treten als Mieter in den Körper ein und nicht als Hausbesitzer, um sich einfach zu replizieren und auf andere Hosts zu übertragen. Aber für eine bestimmte Klasse von Viren, die als Retroviren bezeichnet werden, kann ein vorübergehender Mietvertrag häufig zu einem dauerhaften Zusammenleben führen. Wenn Retroviren in Zellen eindringen, fügen sie ihre DNA in unsere ein, sodass die neuen retroviralen Marschbefehle neben dem Arbeitsrepertoire der Zelle ausgeführt werden können. Wenn ein Retrovirus auf einem Sperma oder einer Eizelle auftritt, infiltrieren seine genetischen Anweisungen möglicherweise einen Embryo, der in jeder seiner Zellen Virus-blinde Passagiere befördert. Auf diese Weise kann das jetzt „endogene“ Retrovirus weitergegeben werden, wodurch eine genetische Linie entsteht, die nur ein wenig viraler ist als zuvor.
In frühen Generationen kann das Virus so intakt bleiben, dass es aus der Ruhephase erwacht und sich erneut infiziert. Aber während Retroviren mindestens 30 oder 40 Mal in das menschliche Genom eingedrungen sind, sind die meisten dieser viralen Vagabunden vor mindestens 5 Millionen Jahren in unsere Gene eingedrungen - und die Mutationen, die sie seitdem erlitten haben, haben sie unschädlich gemacht.
Da es so lange her ist, dass wir uns mit einer neuen retroviralen Invasion befasst haben, haben Wissenschaftler keine Möglichkeit zu beobachten, wie sich unser Genom mit neuen Angriffen versöhnt.
Der Schlüssel, um einen Teil des Rätsels zu lösen, ist verschwommen, grau und schläft bis zu 18 Stunden am Tag. Alle bisher untersuchten Wirbeltiergenome sind mit retroviralen Überresten übersät, und der Koala ist keine Ausnahme. Der einzige Unterschied? Im Gegensatz zu den meisten anderen Tieren befinden sich Koalas derzeit in einem Krieg mit einem dieser Eindringlinge - dem treffend benannten Koala-Retrovirus - und bieten Wissenschaftlern die seltene Gelegenheit, die retrovirale Assimilation in Echtzeit zu verfolgen.
„Dies ist wirklich unsere erste und einzige Möglichkeit, diesen Prozess in Angriff zu nehmen… da ein Retrovirus immer noch in den Wirt eindringt“, erklärt die Erstautorin Ulrike Löber, Forscherin am Leibniz-Institut für Zoo- und Wildtierforschung in Berlin.
Das Koala-Retrovirus scheint ein relativ junges Virus zu sein - etwas, das in den letzten 50.000 Jahren in die Bevölkerung gelangte - und ein bedeutender Gegner dieser Beuteltiere bleibt. Wie sein entfernter Verwandter HIV scheint das Koala-Retrovirus die Fähigkeit seines Wirtes, Infektionen abzuwehren, zu verringern, was möglicherweise zur extremen Anfälligkeit der Koalas für sexuell übertragbare Krankheiten wie Chlamydien beiträgt. Erschwerend kommt hinzu, dass das Koala-Retrovirus mit der Entwicklung mehrerer Krebsarten in Verbindung gebracht wurde, eine Beziehung, die möglicherweise auch für endogene Retroviren beim Menschen gilt.
Trotz dieser Nachteile leben Koalas seit Tausenden von Jahren mit diesem Retrovirus. Irgendetwas musste die Angriffe neutralisieren - aber um diesen Prozess zu verstehen, mussten die Wissenschaftler wissen, wo diese Viren landen und wie sie sich im Laufe der Zeit verändern.
Mit Hilfe der Wissenschaftler, die diesen Juli die vollständige Sequenz des Koala-Genoms veröffentlicht haben, wurde ein Team von Alex Greenwood, Professor für Wildtierkrankheiten, der Löbers Arbeit am Leibniz-Institut überwacht, und Alfred Roca, Professor für Genetik und Wildtierforschung, zusammengestellt an der Universität von Illinois war es endlich möglich, die Eintrittspunkte des Koala-Retrovirus zu kartieren. Das Koala-Genom ermöglichte die Erstellung einer umfassenden retroviralen Kartographie, die den Forschern einen Bezugspunkt für die Lokalisierung des Koala-Retrovirus im Genom bot.
„Die [vollständige Genom-] Sequenz des Koalas hat uns ein völlig anderes Bild davon gegeben, wo [diese Retroviren] sich befinden“, sagt Jenny Graves, Professorin für Genetik, Ökologie und Evolution an der La Trobe University, die nicht an der Arbeit beteiligt ist. "Es ist nicht möglich, dies auf andere Weise zu tun."
Die Forscher gruben zunächst das Genom von zwei nicht verwandten Koalas aus, um Hinweise auf virale Überreste zu erhalten - einschließlich noch aktiver Varianten des Koala-Retrovirus und Kopien, die bereits zur Fügsamkeit domestiziert worden waren. Sie waren überrascht, Fragmente des Koala-Retrovirus in Stücken eines anderen Retrovirus namens PhER zu finden - eines Veteranen des Koala-Genoms, das vor langer Zeit Wurzeln geschlagen hatte. PhER war wahrscheinlich einmal selbst ein Eindringling retroviraler Art, war aber längst in einen Zustand des Verfalls geraten. Als das Team die PhER-Koala-Retrovirus-Hybridsequenzen untersuchte - im Wesentlichen defekte Versionen des Koala-Retrovirus - stellte es fest, dass das PhER in das Koala-Retrovirus eingedrungen war und dieses deaktiviert hatte, indem es die virulenten Gene des Koala-Retrovirus gegen seine eigene Junk-Sequenz austauschte, was als Rekombination bezeichnet wurde.
Obwohl PhER nicht mit dem Koala-Retrovirus verwandt war, wies es gerade eine ausreichende Ähnlichkeit auf, um dieses Phänomen zu ermöglichen. Das genetische Switcheroo ersetzte wichtige Segmente des Koala-Retrovirus durch inerte Body-Doubles, neutralisierte effektiv das Arsenal des Koala-Retrovirus und verriegelte es. Alles, was eine Rekombination erfordert, sind zwei identische "Flanken" auf beiden Seiten eines DNA-Abschnitts: Solange das neue Segment die richtigen Buchstützen hat, kann eine tödliche Gebrauchsanweisung durch ein Manifest des Unsinns ersetzt werden.
Durch die Sequenzierung des gesamten Koala-Genoms konnten Wissenschaftler in Echtzeit untersuchen, wie das Koala-Retrovirus in diese Spezies eindringt. (PublicDomainPictures) Tatsächlich fungierte PhER, ein uraltes retrovirales Element, als genomischer Wächter gegen neue Eindringlinge wie das Koala-Retrovirus. Als PhER selbst vor Millionen von Jahren das Koala-Genom überfallen hatte, war es festgefahren - was dem Virus nun ein berechtigtes Interesse daran gab, seinen Wirt vor Krankheiten zu schützen: Wenn der Koala starb, würde PhER dies auch tun.
Also ging PhER von einem bösartigen Bösewicht zu einem treuen Fußsoldaten über. „Wenn ein Wirtsgenom und ein virales Genom zu einer Einheit werden, müssen sie lernen, miteinander auszukommen“, erklärt Roca. "Es ist, als ob diese alten Viren zu neuen Viren sagen: 'Dies ist unser Territorium, leg dich nicht damit an.'"
Diese großartige Amnestie von PhER kann aber auch andere Gründe haben. Die Rekombination mit dem Koala-Retrovirus ist nicht nur eine Möglichkeit, die Konkurrenz zu verdrängen - es ist eine Gelegenheit für PhER, einige äußerst wünschenswerte Maschinen zu entführen. Wenn der PhER die Waffen des Koala-Retrovirus durch seine eigenen harmlosen Erbstücke ersetzt, hat der PhER die Möglichkeit, genau die Werkzeuge einzustecken, mit denen er aus dem Genom-Gefängnis ausbrechen könnte - und ein beschädigtes Koala-Retrovirus an seiner Stelle zu verrotten.
"Dieser Prozess ist schlecht für das Koala-Retrovirus, da es sich weniger um ein Virus handelt. Er ist jedoch gut für PhER, das ursprüngliche endogene Retrovirus, da es sich vermehren kann", sagt Greenwood.
Es ist unwahrscheinlich, dass PhER als vollwertiges infektiöses Virus aus dem Kreuzfeuer hervorgeht: Es wird viel zu lange im Genom geschmachtet. Wenn Sie ein neues Retrovirus lähmen, hat der PhER möglicherweise die Möglichkeit, seine Fesseln abzulegen. Die schwerwiegendsten Folgen hat jedoch das Koala-Retrovirus selbst. Löber vermutet, dass wir die langsame Zähmung dieses Erregers beobachten.
Tatsächlich scheint die Rekombination entscheidend für die Inaktivierung des Koala-Retrovirus zu sein. Als die Forscher das Genom von 166 in ganz Australien verteilten Koalas durchsuchten, stellten sie fest, dass einzelne Koalas an vielen unterschiedlichen Stellen in ihrem Genom zerbrochene Kopien des Koala-Retrovirus enthielten. Das Koala-Retrovirus verbreitete sich aktiv in der Koalapopulation - aber immer wieder hatte PhER seine Hacken gehoben, bis sein Gegner die Beine verlor. Die bloße Prävalenz von Koala-Retrovirus-Entwaffnung zeigte, dass die Rekombination mit PhER für die Koala-Spezies ein Netto-Positiv war.
Es werden jedoch nicht alle Integrationen gleich erstellt. Laut Maria Tokuyama, einer Postdoktorandin, die endogene Retroviren an der Yale University untersucht, werden einige wahrscheinlich vorteilhafter sein als andere, da das Koala-Retrovirus an so vielen Außenposten im Genom stationiert ist. "Kurz gesagt, dies kann das Überleben bestimmter Gruppen gegenüber anderen beeinträchtigen", erklärt Tokuyama, der nicht an der Forschung beteiligt war.
Laut Greenwood und Roca werden nach Hunderttausenden von Jahren wahrscheinlich virulente Versionen des Koala-Retrovirus aus der Bevölkerung verschwinden, bis nur noch Erinnerungsstücke an seine ansteckende Vergangenheit übrig sind. In diesem Fall sind die verprügelten Anhalter - die an Orten stationiert sind, die für ihre Wirte am wenigsten schädlich sind - auf allen Koalas gleich wie die alten endogenen Retroviren beim Menschen.
Natürlich kann die Rekombination nicht der einzige Weg sein, auf dem Retroviren ein Genom besiedeln. Zum Beispiel konnten sich die ersten Eindringlinge nicht auf frühere Bewohner verlassen. Die zelluläre Maschinerie eines Wirts kann die virale DNA direkt abschalten. oder wenn ein Virus bei seiner eigenen Vermehrung einen Fehler macht, kann es sich versehentlich an Ort und Stelle fesseln. Wirbeltiergenome sind mit Dutzenden dieser genomischen Gräber übersät, von denen jedes an eine andere alte Invasion eines einst virulenten Virus erinnert.
In ihrer zukünftigen Arbeit werden die Wissenschaftler verfolgen, wie sich das Koala-Retrovirus weiterhin in das Genom einbettet, indem sie die Genome von Koala-Nachkommen sequenzieren, die kaputte Kopien des Virus geerbt haben. Darüber hinaus plant das Team, die Verbindungen zwischen Koala-Retrovirus, Krebs und Immunsuppression weiter zu testen, um die schwindenden Gemeinschaften der gefährdeten Koala zu erhalten.
Willa Huston, eine Professorin für Mikrobiologie an der University of Technology in Sydney, die nicht an der Studie beteiligt war, lobte die Arbeit als "aufregend" und "hochqualitativ" - die Beobachtung eines "wirklich schönen wissenschaftlichen Experiments", das sich auf natürliche Weise in der Natur abspielt. Huston, der Chlamydien in Koalas untersucht, betont auch die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Zukunft der Koalas insgesamt. "Der nächste Schritt [in dieser Forschung] besteht darin, zu verstehen, was dies für die Erhaltung dieser Art bedeutet", sagt sie.
Während das Koala-Retrovirus bei Australiens Beuteltieren, die Eukalyptus fressen, schon eine ganze Reihe an Schaden angerichtet hat, ist am Ende des Tunnels möglicherweise noch ein Licht zu sehen: Die Vereinigung von Virus und Wirbeltier kann manchmal unerwartete Vorteile bringen. Wenn Viren ihre Fersen einschlagen, kann das Wirtsgenom gelegentlich die raffinierten Tricks ihrer Feinde ausnutzen. Beispielsweise kooptiert bei anderen Säugetieren die Bildung der Plazenta ein retrovirales Protein. Ohne dies würde der Mensch, wie wir ihn heute kennen, einfach nicht existieren. Vielleicht ist die Verteidigungsstrategie von PhER ein Vorbote der kommenden Zeiten, in denen auch das Koala-Retrovirus möglicherweise eine weniger antagonistische (oder sogar vorteilhafte) Beziehung zu seinen Koala-Grundbesitzern unterhält. In zukünftigen Generationen könnten Koalas den Spieß umdrehen und zu einem ihrer größten Feinde werden.
